特殊人群的免疫治療（10）妊娠期患者

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本文作者：陳盛陽（深圳市羅湖區人民醫院藥學部臨床藥師）

高文斌（深圳市羅湖區人民醫院腫瘤內科）

隨著腫瘤疾病發病呈現年輕化的趨勢，越來越多的育齡期女性被診斷出罹患有惡性腫瘤。在既往的文獻報告中，孕婦中惡性腫瘤的發生率約為0.02%～0.1%。臨床上最為常見的惡性腫瘤為乳腺癌、宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤和卵巢癌。對于那些因為各種原因不想終止妊娠，而又急需要進行化療、靶向藥物治療、免疫制劑治療（ICIs）等實施抗腫瘤治療時，臨床上就需要考慮妊娠期孕婦、胎兒乃至于未來的新生兒的安全性、危險性評估。

在妊娠期用藥時，由于大多數的藥物都能夠通過胎盤對孕婦和胎兒均可以產生作用，再則，由于胎兒在母體內也處于生長發育的過程，其生理情況會有異于成人，因此，如果妊娠期的孕婦用藥不當，就可能對孕婦和胎兒、新生兒造成不良影響，包括致死、致畸，或致胎兒臟器損傷和功能異常等情況。對于妊娠期藥物的使用，就需要實施更加嚴密的分析，最大限度地減少藥物對孕婦、胎兒、新生兒的影響，提倡合理用藥。

目前，對于妊娠期咨詢藥物主要是基于美國FDA對妊娠期和哺乳期藥物的分類方法。根據藥品安全性、危害性，藥物的危害程度可以被分為A、B、C、D、X五個等級。對于A～X級的致畸作用而言，強度依次遞增。在妊娠早期，以不使用C、D、X級藥物為適宜。在緊急用藥的情況下，也應盡可能選擇經臨床驗證無致畸作用的A類和B類藥物。一般來說，藥物選擇原則是選擇A、B而不是C、D，只有在沒有藥物替代的情況下才可能被迫選擇C、D級別的藥物，而X級別的藥物是絕對禁止使用的。免疫治療藥物在FDA中被列為D類藥物。

“胎盤屏障”具有保護孕婦、胎兒的雙重作用，但是，ICIs的應用可能打破胎兒和母體之間的免疫耐受。在諸多的動物試驗研究中表明，免疫制劑可以導致妊娠晚期的流產、死產、早產或新生兒低體重等，死亡率也會發生明顯的增加。部分藥物的臨床前研究中未見免疫制劑對存活的后代具有致畸作用。基于ICIs可能打破胎兒和母體的免疫耐受，并可以導致妊娠期間發生自然流產、早產和胎兒死亡。因此，FDA將其列為D類藥物。由于由于ICIs可導致流產、早產和胎兒死亡，因此，在臨床治療過程中，一般不推薦ICIs在妊娠期的孕婦中使用。

對于那些具有各種特殊原因不想終止妊娠，但是又合并腫瘤疾患的患者，急需要進行化療、靶向藥物治療、免疫制劑治療（ICIs）等實施抗腫瘤治療時。在臨床上，應該組成由產科、兒科、新生兒和腫瘤科醫生組成多學科診療團隊，共同參與合并腫瘤的妊娠期患者的治療，旨在促進安全分娩、降低經胎盤轉移概率，并在產后及時對母親進行系統治療，密切隨訪新生兒的健康情況。

以黑色素瘤為代表的惡性腫瘤，是最為常見的妊娠期惡性腫瘤之一，也是最常見可以轉移到胎兒的腫瘤。對于多數ICIs的藥品而言，其說明書均要求在治療期間和末次給藥后5個月內應進行有效的避孕措施，這也是避免發生危險的主要措施。

由于缺乏人類相關的數據，在妊娠期使用ICIs的患者中，在妊娠期的不同階段均有發生產科并發癥的記錄。對于可以出生、存活的嬰兒來說，在隨訪期間所有的嬰兒均可以達到發育的要求，嬰兒的健康狀況良好。有研究顯示，妊娠超過36周可能增加經胎盤傳播腫瘤疾病的風險，尤其是在黑色素瘤的患者中，其發生風險更大，因此，妊娠期黑色素瘤患者應考慮在妊娠34～36周選擇擇期分娩，隨后進行全身治療。同時，也要對新生兒出生后進行全面隨訪。

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