王惠杰教授：東、西方診療差異下，開啟我國食管癌治療優化之路

*僅供醫學專業人士閱讀參考

東、西方國家食管癌具有差異性，國產重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）為我國食管癌患者帶來新選擇。

專家簡介

王惠杰教授

• 腫瘤學博士

• 副主任醫師

• 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科

• 熟悉腫瘤內科臨床常規診療工作及抗腫瘤新藥臨床研究，目前主要從事胸部腫瘤的內科治療

食管癌是全球死亡率較高的惡性腫瘤之一，據最新統計數據顯示，2020年全球食管癌新發病例60.4萬，死亡病例54.4萬^[1]。近年來，新藥、新治療策略的出現為食管癌領域治療提供了新的選擇。為緊跟前沿、促進臨床診療，“醫學界”有幸邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院王惠杰教授就我國食管癌診療現狀和最新進展進行專業分享。

食管癌診療東、西差異大，

亟需“中國特色”藥帶來突破

王惠杰教授指出：“相比歐美國家，我國食管癌在病因學、病理類型、高發部位等方面都存在較大的差異，治療上面臨很大的挑戰。”在發病人數上，我國食管癌患者占全球總數的一半，發病率和死亡率分居我國惡性腫瘤第六和第四位^[2]。在病理分型上，西方國家以食管腺癌為主，而我國食管癌患者組織學類型以食管鱗癌（ESCC）為主，約占90%，且呈現明顯的地理性分布差異。在發病部位上，中國食管癌患者以食管中段、上段居多，歐美國家則以食管下段為主。發病原因上，中國食管癌主要與飲食結構、生活方式有關，并且男性居多。因此在治療手段上，無論是外科治療、多學科綜合治療還是免疫治療，中西方食管癌的治療策略都有所不同。

圖1 2018年我國癌癥發病率和死亡率^[2]

目前，早期食管癌的治療主要以外科手術為主，但5年生存率約為40%-50%，10年生存率僅30%。而在臨床上，大多數中國食管癌患者就診時已處于中晚期，喪失手術機會，即使可以手術治療的患者也有50%的患者在術后一年復發。王惠杰教授表示：“對于晚期患者或者術后復發的食管癌患者一線治療大多是以化療為基礎的多學科治療，但療效有限，有效率約為40%-50%，中位生存時間為8-10個月。而食管癌二線治療亦缺乏標準治療方案，有效率約為20%-30%，中位生存時間僅8個月。近幾年，免疫治療的出現為晚期食管癌患者二線治療帶來了獲益，但相比其他惡性腫瘤并未取得明顯的預后改善。”

因此，食管癌是一種具有“中國特色”的惡性腫瘤，傳統治療療效不佳，晚期患者更是缺乏有效治療手段，相比其他惡性腫瘤預后較差。依據中國人群特點開發出擁有中國自主知識產權的創新藥物，可幫助更多的中國食管癌患者獲益。

國產重組人血管內皮抑制素，

為食管癌患者帶來新選擇

抗血管生成治療藥物在腫瘤領域發揮重要作用。重組人血管內皮抑制素是我國自主研發上市的靜脈用抗血管生成靶向藥物，既往基礎研究證實重組人血管內皮抑制素可誘導腫瘤內部血管正常化，改善腫瘤內部乏氧，激活自噬，增強腫瘤對放療的敏感性^[3,4]。且多項研究顯示與單純放化療治療相比，重組人血管內皮抑制素聯合同步放化療可改善局晚期食管癌的治療效果^[5-7]。

王惠杰教授介紹：2020歐洲腫瘤內科學會亞洲會議（ESMO-Aisa）上發布了一項單臂、II期臨床研究^[8]，進一步評估了重組人血管內皮抑制素聯合化療治療食管鱗癌的有效性和安全性。結果顯示，入組的52例患者中47例患者可評估療效，其中13例患者獲得了部分緩解（PR），18例患者病情穩定（SD），客觀緩解率（ORR）為27.7%，疾病控制率（DCR）為66.0%。中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別為3.8個月（95%CI 2.4-5.3個月）和12.3個月（95%CI 7.0-17.6個月）。整體不良反應可耐受。

2020美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會發布的另外一項重組人血管內皮抑制素聯合紫杉醇和奈達鉑一線治療復發或轉移性晚期ESCC的II期臨床研究顯示^[9]，50例可評估療效的受試者中，21例受試者最佳療效為部分緩解，14例受試者疾病穩定，ORR為42%，DCR為70%。mPFS和mOS分別為5.1個月和13.2個月。最常見的不良事件是貧血、中性粒細胞減少、乏力和厭食，整體安全性可控。

表1 重組人血管內皮抑制素聯合紫杉醇和奈達鉑

一線治療ESCC緩解率

ESMO-Aisa和ASCO大會發布的兩項研究分別證實重組人血管內皮抑制素聯合化療一線治療和二線治療晚期食管鱗癌是一種有效且耐受性良好的治療方式。基于其良好的循證醫學證據的支持，《中國食管癌放射治療指南（2020年版）》推薦重組人血管內皮抑素聯合化療（局部晚期食管癌ORR 83.8%，其中完全緩解率56.8%）用于局晚期食管癌的治療^[10]。近期發布的《重組人血管內皮抑制素超說明書用藥專家共識》（2020）亦推薦重組人血管內皮抑制素聯合奧沙利鉑同步放療治療不可手術切除的食管鱗癌。

食管癌治療未來發展方向

隨著腫瘤治療進入免疫治療時代，食管癌領域的免疫治療探索也在不斷嘗試和突破。近年來，針對晚期食管癌，多項研究已證實免疫治療在食管癌治療中的潛力，給免疫治療從后線前移至一線、新輔助、輔助治療的探索提供了循證學基礎。最新發布的KEYNOTE-590研究顯示^[11]，相比單一化療，免疫聯合化療用于食管癌一線治療可顯著提高患者緩解率，延長患者PFS和OS，所有患者的mOS分別為12.4個月 vs 9.8個月（P<0.0001）。免疫聯合化療成功進軍食管癌一線治療，提示免疫聯合治療將是未來食管癌治療的發展方向。然而人群選擇、最佳治療模式和劑量、安全性及術后治療方式依舊需要探索。

此外，更多基因組學、轉錄組學和表觀遺傳數據的挖掘也有助于為病因和治療提供新思路。針對腫瘤微環境、轉移模型、人工智能評估免疫微環境等轉化研究將促進食管癌更加精準和多樣的治療發展。

最后，王惠杰教授表示：在當前免疫治療時代，重組人血管內皮抑制素聯合化療在晚期食管鱗癌中仍是一種有效且耐受性良好的治療方式，同樣也期待其療效和安全性在未來的臨床試驗中獲得進一步驗證。

參考文獻：

[1]Hyuna Sung, Jacques Ferlay MSc, Rebecca L. Siegel,et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians.04 February 2021

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[8]Jianhua Chang, et al.A phase II study of rh-endostatin combined with irinotecan plus cisplatin as the second-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2020 ESMO-Aisa e-Poster 126P.

[9]Zhiqiang Wang, et al. A phase II study of rh-endostatin combined with paclitaxel and nedaplatin in treating patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).2020ASCO abstract 4522.

[10]中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會,中華醫學會放射腫瘤治療學分會,中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會.中國食管癌放射治療指南(2020年版)[J].國際腫瘤學雜志,2020,47(11):641-655.

[11]Kato K, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study. ESMO abstract,2020

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