臨研人必讀 | 考慮二分類或連續性毒性終點的I期劑量探索設計：gBOIN

在I期劑量探索臨床試驗中，我們的主要目的是找到最大耐受劑量（MTD；對于分子靶向治療和免疫治療，我們要找的是最佳生物效應劑量[OBD，即Optimal Biological Dose]）或者Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）。同時根據不同的實踐目的我們也探索了很多的試驗設計方法，不少文獻中將其分為以下3大類（非官方分類）：

1）基于規則/算法的設計：包括著名的3+3設計、加速滴定設計等；

2）基于模型的設計：包括CRM設計、EWOC設計等；

3）基于模型輔助設計：包括BOIN設計、mTPI-2設計、Keyboard設計、i3+3設計等。

我們在使用以上劑量探索方法時，都假定試驗中出現的毒性反應為二分類變量，即將毒性反應歸類為兩種情況：出現了劑量限制性毒性反應（有DLT）、未出現劑量限制性毒性反應（沒有DLT）。

在化學藥物臨床試驗中，大家都按照這種約定俗成的規定對試驗中出現的毒性反應進行匯總分析。但隨著近些年分子靶向治療和免疫治療的發展以及在臨床試驗中的應用，我們發現新的治療措施更容易引起多種低或者中度毒性反應，而不是劑量限制性毒性反應。這個時候如果我們還用DLT作為毒性反應的判斷標準，那么探索分子靶向治療和免疫治療臨床試驗中的MTD（OBD）或者RP2D就會受到挑戰。

舉個例子：比如某免疫治療的I期劑量探索臨床試驗，各個劑量組治療的受試者出現的毒性反應都在DLT以下，那就表明各劑量組均未發現DLT。這個時候如果基于DLT去探索MTD（OBD）或者RP2D，可能正確找到的概率很低。

為了準確了解免疫治療和分子靶向治療中出現的毒性反應和副作用，以及提高找到MTD（OBD）或者RP2D的概率，對不同等級的毒性反應進行整合分析來做劑量探索的決定就顯得尤為重要。

注：毒性等級通常采用NCI-CTCAE（National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events）標準劃分。

目前已經有很多學者提出了多種方法對毒性等級進行整合分析：

1）一種方法是對每種毒性反應給予不同的權重，然后將這些權重合并為一個綜合評分。比如，Bekele和Thall等人提出基于臨床醫生給定的毒性反應的權重，采用多元多項式模型對不同毒性反應進行算術求和，得到毒性終點指標TTB（Total Toxicity Burden）進行劑量探索；Lee等人提出通過對歷史數據的回歸估計得到毒性反應的權重，然后對不同毒性反應進行加權求和，得到毒性終點指標TBS（Toxicity Burden Score）進行劑量探索；Ezzalfani等人采用Logistic模型提出了毒性終點指標TTP（Total Toxicity Profile）進行劑量探索。這些綜合評分的方法在實踐操作中，通過適當轉化，可以看成一個近似正態分布的連續性變量。

2）另一種方法是將不同等級的毒性反應轉化為數字得分，該數字代表對應毒性反應在DLT單位中的相對嚴重程度。比如，我們可以定義III級的毒性反應等于1個DLT，II級的毒性反應等于0.5個DLT，IV級的毒性反應等于2個DLT，等等。如Yuan等人基于Power模型提出的ETS（Equivalent Toxicity Score）指標進行劑量探索。該指標可以近似看成和DLT一樣的二分類變量。

上面兩大類整合分析方法均基于一定的模型進行劑量探索，如同CRM，需要我們根據每個劑量組觀測到的數據對模型進行更新，這無疑增加了操作的復雜和困難，也限制了其在實際操作中的應用。

因此，Mu等人提出了一種操作簡單、運行效能優好的基于模型輔助的設計方法。因為該方法是在BOIN設計的理論框架下，兼容了上面提到的各種評分方法（TTB、TTP、TBS、DLT、ETS等），故作者起名為gBOIN設計（generalizes BOIN）。

gBOIN設計的使用范圍：適用于具有二分類或連續性毒性終點的劑量探索試驗，從而為細胞毒性藥物和分子靶向治療以及免疫治療的I期劑量探索試驗提供了一個統一的框架。

注：當gBOIN設計的毒性終點為二分類的DLT時，就簡化為BOIN設計。因此可以說BOIN設計是gBOIN設計的一個特例。