每年11月是“全球肺癌關注月”，11月17日又是“國際肺癌日”。近年來，隨著靶向藥物的不斷推陳出新，越來越多的腫瘤患者獲得了長期生存，尤其是對于肺癌的治療。那么什么是靶向治療呢？肺癌的靶向治療又有哪些靶點和藥物呢？今天小編就來給您講講~
從定義上講，靶向治療是指在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點，設計相應的治療藥物，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。簡單來說，靶向治療就是通過基因檢測，找到致病的靶點后，使用具有“追蹤”功能的靶向藥物，實現“指哪兒打哪兒”。靶向治療的作用機制區別于傳統的化療和放療，很少甚至不會影響正常人體細胞，也減輕了嘔吐、脫發、白細胞下降等一系列不良反應。
注：致癌位點即靶點，可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段，與癌癥發生發展相關的重要基因又稱為驅動基因。
目前肺癌的靶向治療集中在非小細胞肺癌（NSCLC），NSCLC約占肺癌的85%[1]。常見驅動基因突變有EGFR突變、ALK融合、ROS1融合、BRAF突變、KRAS突變、MET突變、RET融合、NTRK融合、HER2突變，下文將逐一闡述各驅動基因的作用機制和靶向藥物。
EGFR是一種跨膜受體蛋白，與細胞增殖、轉移、凋亡等多種信號轉導通路相關。在中國NSCLC患者中，EGFR突變率約為30％，其中腺癌患者的突變率高達50％左右，遠遠高于非腺癌患者[2]。最常見的EGFR突變類型為外顯子19缺失和外顯子21L858R點突變，二者均為EGFR敏感性突變。治療的靶向藥物是EGFR-TKI。
目前EGFR-TKI已發展至第三代，包括第一代的吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，第二代的阿法替尼和達可替尼，第三代的奧希替尼、伏美替尼等。上述藥物均是EGFR敏感突變NSCLC的首選一線藥物。但大多數患者在EGFR-TKI治療后會發生耐藥突變，第一/二代TKI治療后發生T790M耐藥突變的患者，可以選擇奧希替尼繼續治療。
NSCLC患者中ALK融合基因的發生率約為5％[3]，主要出現在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者中。棘皮動物微管相關類蛋白 4（EML4）基因與ALK的融合（EML4-ALK）為最常見類型。正常情況下，ALK在配體結合后激活細胞生長，但EML4-ALK融合后，蛋白可自行激活，無需配體。針對ALK融合突變NSCLC患者常常使用ALK抑制劑（ALK-TKI）。
ALK-TKI目前也發展至第三代，分別是第一代克唑替尼，第二代阿來替尼、塞瑞替尼和布格替尼（國內暫未上市），第三代勞拉替尼（國內暫未上市）。指南[4]推薦克唑替尼治療失敗后的患者使用第二代TKI，但對ALK融合NSCLC，優先推薦阿來替尼一線治療。
ROS1融合基因在NSCLC中的發生率約1%-3%[5]。ROS1融合與ALK融合的臨床特征非常相似，二者可能有共同的致病機制。ALK抑制劑對于晚期ROS1融合突變的NSCLC患者同樣具有顯著的抗腫瘤活性。指南[4]推薦克唑替尼作為一線治療藥物。其他ALK抑制劑在臨床中也顯示了療效。
BRAF蛋白為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調節因子，BRAF突變會導致信號通路持續激活，誘導腫瘤細胞增殖、代謝、生長。BRAF在亞裔人群中突變率相對較低，一項回顧性研究分析中國NSCLC患者的BRAF突變率約為0.5%[6]。BRAF基因突變的類型主要為V600E，約占50%以上[5]，因此BRAF V600E成為NSCLC的重要靶標。靶向藥物有BRAF抑制劑達拉非尼聯合同信號通路MEK抑制劑曲美替尼，達到雙重MAPK途徑抑制治療。
KRAS蛋白和BRAF蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調節因子。亞洲國家NSCLC患者KRAS基因的突變率為5%～15%[7]。G12C是KRAS突變的一種常見亞型，針對KRAS G12C突變晚期NSCLC的靶向藥物Sotorasib已在國外上市。
MET基因與下游信號轉導有關，以此調控腫瘤細胞的增殖、轉移及血管形成。異常形式有突變、擴增、重排和過表達，在中國NSCLC患者中，MET14外顯子突變約占1%[8]。目前MET14跳躍突變NSCLC的靶向藥物有后線治療的賽沃替尼，以及國外上市的一線和后線治療藥物Capmatinib和Tepotinib。
RET融合機制類似ALK融合，激活細胞增殖，遷移和分化有關的下游途徑。我國NSCLC患者中RET基因融合的發生率占1.4%～2.5%[9]。靶向藥物有RET抑制劑普拉提尼和國外上市的Selpercatinib。
NTRK融合突變會使TRK融合蛋白處于持續活躍狀態，引發下游信號級聯反應，驅動發生腫瘤的發生與生長。NTRK融合是多種實體瘤的驅動突變基因，在高加索人群中，這一突變約占整個NSCLC驅動突變的0.2%[10]。靶向治療藥物有拉羅替尼和恩曲替尼。
HER2屬于ErbB家族成員，在與配體結合后被激活，造成下游信號通路激活以及細胞生長。HER2突變在NSCLC中約占1%～2%[10]。吡咯替尼作為一種泛ErbB受體TKI，可能是NSCLC有效的靶向藥物。
隨著基因蛋白功能和生物信號轉導機制不斷地深入研究，越來越多的致癌位點或靶標被發現，基因檢測技術也助力肺癌患者能更早、更精確地治療，肺癌精準醫學時代已經到來。相信在未來，會有更多的靶向藥物為肺癌，以及其他腫瘤患者帶來福音！
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