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此次信迪利單抗非鱗狀NSCLC適應癥列名國家醫保目錄，讓更多的老百姓能用得起國際品質的抗腫瘤藥物！
肺癌治療已進入免疫治療時代，越來越多患者因接受PD-1抑制劑治療獲得更長生存。近日，國家醫保局公布了2022年醫保用藥目錄，納入了信迪利單抗用于治療晚期一線驅動基因陰性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。該適應癥基于一項隨機對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究——ORIENT-11，相較于單純化療，一線使用信迪利單抗聯合化療治療無EGFR敏感突變或ALK基因重排的晚期/復發性非鱗狀NSCLC具有顯著獲益。“醫學界”特邀ORIENT-11研究的牽頭人、中山大學腫瘤防治中心張力教授帶我們回顧研究初心，并展望PD-1抑制劑的美好未來。
提問1：近幾年肺癌藥物選擇越來越多，您是如何考慮肺癌患者的治療需求？
▎張力教授：晚期NSCLC是整個腫瘤領域中的“頭號殺手”，患者的治療效果不令人滿意，總生存期（OS）也較短，因此我們一直著力于改善晚期NSCLC治療。以前，晚期NSCLC的2年OS率不及10%，5年OS率低于5%。隨著最近幾年靶向治療的興起，驅動基因陽性NSCLC患者的生存得到了明顯的改善，但仍有60%的非鱗NSCLC是驅動基因陰性的患者，這些陰性患者的預后一直沒有得到很好的改善。近兩年，免疫檢查點抑制劑在臨床上的使用取得了不錯的進展，使一部分驅動基因陰性NSCLC患者的5年OS得到了明顯的延長，據國外文獻報道在使用了PD-1的免疫治療后這些患者的5年OS率可達15%左右，是以往的3倍。
提問2：在設計ORIENT-11設計最初，您認為哪些因素是必不可少，讓試驗結果更有說服力？
▎張力教授：很欣慰看到ORIENT-11研究取得了陽性結果，總體來講，該臨床試驗不同于其他臨床試驗之處有以下四點：
第一個特點是ORIENT-11研究在設計時采用了2∶1的隨機化比例，確保科學性和患者的利益。此前，我們已經看到進口藥物帕博利珠單抗聯合化療取得了陽性結果，而信迪利單抗與帕博利珠單抗都是PD-1抑制劑，因此從倫理和患者利益的角度考慮，在獲得前期研究結果的基礎上減少單純化療組的患者例數，將試驗組和對照組的隨機化比例設計為2∶1，在保證研究的科學性的基礎上，亦充分保障了患者的利益。
第二個特點是該研究是一個安慰劑對照的雙盲臨床試驗，證據級別更高。ORIENT-11研究是國內第一個PD-1抑制劑聯合化療用于一線治療非鱗狀NSCLC的隨機對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗。這就意味著無論患者基線情況如何（是否腦轉移，PD-L1表達高低），患者將隨機分配至治療組或對照組，因此研究者可以更加公平、客觀地判斷療效和不良反應，研究結果的偏倚也會更少，其結果的證據級別更高。
第三個特點是該研究納入了高比例的預后差的患者，貼近臨床。考慮多數肺癌患者在就診時已是晚期，ORIENT-11研究納入超90%IV期、14%伴有腦轉移患者，更加貼近臨床實際，也增加了研究結果的說服力。
第四個特點是該研究允許安慰劑組的患者在影像學疾病進展后有條件交叉接受信迪利單抗單藥治療，該設計能夠更好地保證安慰劑組受試者的獲益。
提問3：ORIENT-11研究在一年內兩次亮相JTO，您是如何解讀研究結果？
▎張力教授：主要從療效、安全性以及各亞組人群進行分析。
其一，PFS、OS數據均顯示出長生存獲益。在PFS中位隨訪14.8個月之后，信迪利單抗組明顯改善患者的中位PFS（9.2 vs 5.0個月；HR=0.49，95%CI：0.38～0.63；P<0.0001），而信迪利單抗治療組和化療組未發生進展的患者比例分別為41.4%和16.8%，中位PFS的進一步延長；截至2021年1月15日，OS中位隨訪22.9個月，對照組有60例患者（45.8%）進展后交叉至接受信迪利單抗治療，信迪利單抗組的中位OS仍未達到，對照組的中位OS為16.8個月（HR=0.60，95%CI：0.45～0.79；P=0.0003），這表明信迪利單抗加化療組一線治療給患者帶來了明顯的長生存獲益，患者一線使用免疫治療，就能夠更早獲益。
圖1 ORIENT-11 PFS數據（左）和OS數據（右）
其二，安全耐受，無新增不良反應信號。常見不良事件（發生率≥20%）主要為血液學毒性和胃腸道反應，信迪利單抗聯合化療未顯著增加不良事件發生率。免疫相關不良事件（irAE）整體發生率和3-5級發生率都較低，均小于10%。
其三，各亞組人群均獲益。最新發表的亞組數據分析結果顯示，無論患者PD-L1表達水平如何、是否伴有腦轉移，信迪利單抗聯合化療的免疫聯合方案均能夠帶來更好的生存獲益，這進一步提示了免疫治療一線使用的必要性。免疫治療的“長拖尾效應”，可以讓合適的患者長期生存，這是過往的治療方案所無法達到的效果，只有更長生存期，才能夠給患者帶來更多機會。
提問4：ORIENT-11研究碩果累累，PRO分析近期又亮相在ESMO-IO大會，您是如何解讀？
▎張力教授：近年來， 醫療實踐越來越重視患者在就醫過程中的感受及參與，臨床醫學逐漸從單純“治病”的生物醫學模式發展到 “治人”的生物-心理-社會醫學模式。患者報告結局（Patient-Reported Outcome，PRO）作為一種新型臨床結局指標獲得越來越多的關注，正逐步成為實踐“以患者為中心”新型醫療模式的重要工具。ORIENT-11研究的PRO結果讓我們很欣喜看到，從患者本身治療評價角度出發，信迪利單抗治療延緩了腫瘤惡化，減輕疼痛癥狀并保證了生存質量。
這份分析數據進一步鞏固了ORIENT-11研究中信迪利單抗聯合化療用于治療晚期一線非鱗狀非小細胞肺癌的卓越療效和安全耐受。這里我還要向大家匯報一下：ORIENT-11的最終隨訪結果已經投稿明年的歐洲肺癌大會（ELCC-2022），請大家拭目以待ORIENT-11最終的OS數據。
提問5：根據國家醫保局的公布結果，信迪利單抗新增晚期一線非鱗狀NSCLC醫保適應癥，請您談談展望
▎張力教授：藥物可及性是將患者生存獲益達到最大化的重要前提。因為即便是再好的治療理念，再好的治療藥物，如果沒有可及的藥物，則難以達成目標。信迪利單抗作為首個進入國家醫保藥品目錄的免疫檢查點抑制劑，切實提高了免疫檢查點抑制劑這類創新生物藥在我國的可及性。非常高興看到，此次信迪利單抗非鱗狀NSCLC適應癥列名國家醫保目錄，讓更多的老百姓能用得起國際品質的抗腫瘤藥物！
中山大學附屬腫瘤醫院內科 主任，博導，肺癌首席專家
中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會主任委員
中國抗癌協會臨床試驗專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
CSCO-免疫治療專家委員會候任主委
廣東省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）
國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌的診療規范及應用方案的精準化研究項目負責人
[1].Yang Y, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Oct;15(10):1636-1646
[2].Yang Y, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2021 Dec;16(12):2109-212
[3].Fang J. et al. 2021 ESMO IO poster 94P
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