年終大盤點 | 王碧蕓教授解讀2021年度三陰性乳腺癌免疫治療進展

KEYNOTE-522研究回顧

KEYNOTE-522（NCT03036488）研究評估了在早期TNBC中，應用新輔助帕博利珠單抗+化療或安慰劑+化療，并序貫帕博利珠單抗或安慰劑輔助治療的療效及安全性。研究共入組1174例患者，經隨機分配，784例分配至帕博利珠單抗 +化療組，390例分配至安慰劑+化療組，入組標準及治療方案如圖1所示。研究的敏感性分析定義如圖2所示。

圖1 KEYNOTE-522研究設計

圖2 KEYNOTE-522的EFS敏感性分析定義

KEYNOTE-522研究顯示，早期乳腺癌患者在帕博利珠單抗+化療組中的EFS表現更佳（圖3）。

圖3 主要EFS分析結果

EFS敏感性分析顯示，對不同數據的刪失處理并未對總體EFS產生影響（圖4）。

圖4 EFS敏感性分析

對患者亞組的分析顯示，淋巴結陰性和II期患者從免疫治療中獲益更大（圖5）。但相較于非病理學完全緩解（non-pCR）患者，病理學完全緩解（pCR）患者從免疫治療中獲益有所降低（如圖6所示），但免疫治療可能產生更大的毒性，因此pCR患者可能在術后不需要進行進一步的免疫治療。

圖5 EFS亞組分析

圖6 pCR分層的EFS分析

對早期TNBC治療的思考

通過KEYNOTE-522研究，我們不僅可以得到數據刪失未對總體EFS產生影響和pCR患者可能在術后不需要進行進一步的免疫治療這兩個結論，還可以發現，免疫治療有效降低了患者的新輔助化療后殘留癌癥負荷（RCB），這也與既往研究（I-SPY2研究）結果相吻合。

由此，王教授認為，是否可以引入治療療效評分（TES）這樣一個潛在的新輔助治療試驗療效指標，用于充分評價治療組間RCB的范圍和變化情況，這個值得我們思考。此外，在KEYNOTE-522研究中所顯示的毒性也值得關注。

對早期TNBC的免疫檢查點抑制劑研究進行匯總（圖7），根據Neo TRIP研究的陰性結果，王教授認為蒽環類藥物在早期疾病的免疫治療中可能仍起著重要作用，并介紹了早期TNBC的治療路徑（圖8）。

圖7 早期TNBC的免疫檢查點抑制劑研究匯總

圖8 早期TNBC的治療路徑

KEYNOTE-355

KEYNOTE-355（NCT02819518）研究評估了對于既往未經治療的局部復發性不可手術或轉移性TNBC患者，帕博利珠單抗聯合化療的治療效果。該研究共納入847例受試者，按照2:1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗聯合化療（白蛋白紫杉醇100 mg/m²，d1、8、15，q4w；或紫杉醇90 mg/m²，d1、8、15，q4w；或吉西他濱1000 mg/m²，d1、8，q3w/卡鉑AUC=2，d1、8，q3w）或安慰劑聯合化療，研究的主要入組標準和分層因素如圖9所示。

圖9 KEYNOTE-355研究設計

主要終點OS方面，帕博利珠單抗聯合化療組聯合陽性評分（CPS）≥10的患者OS有顯著獲益，PS≥1和ITT人群OS表現更優，但未表現出統計學差異，如圖10所示。

圖10 OS的最終分析

針對OS的亞組分析顯示，帕博利珠單抗聯合化療組中，CPS≥10的患者OS顯著優于安慰劑聯合化療組，結果如圖11所示。

圖11 OS的亞組分析

PFS方面，帕博利珠單抗聯合化療組CPS≥10、CPS≥1和ITT人群的PFS均有顯著獲益，與OS的觀察結果基本一致，如圖12所示。

圖12 PFS的最終分析

對轉移性TNBC治療的思考

KEYNOTE-355顯示，對于CPS≥10的復發或轉移性三陰性乳腺癌患者，帕博利珠單抗聯合化療獲得了PFS和OS的獲益。而亞組分析提示，隨著CPS評分的升高，患者OS曲線的差距逐漸放大，在免疫治療中的獲益也越來越大。這啟示我們，在晚期轉移性TNBC治療中，PD-L1表達水平對免疫治療結果影響是不可忽視的。

但就目前而言，PD-L1的表達水平僅在轉移性疾病中具有重要的啟示意義，這是原發性和轉移性疾病存在免疫差異的緣故，因此，通過聯合治療等方式增強免疫應答至關重要。另外，王教授還介紹了轉移性TNBC的治療路徑（圖12）。

圖12 轉移性TNBC的治療路徑

總結

2021年TNBC免疫治療研究進展頗多，對臨床的指導意義也不可忽視，但以下幾個問題仍需要探究：

• 是否所有的TNBC都需要新輔助免疫治療？

• pCR可否作為EFS的預后指標？可否發現更好的EFS預后指標？

• 對于新輔助化療+免疫治療后的pCR和非 pCR患者，輔助治療策略如何選擇？

• 早期疾病和晚期疾病的免疫微環境不同，可否就此做個體化治療？

這些問題未來可能仍需進一步的研究來探索評估。