癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網近年來，新冠疫情的出現和反復給全球公共衛生健康造成了嚴重影響。對于腫瘤患者而言，情況更加不容樂觀，部分患者因為疫情封控等原因不能及時進入醫院接受治療，這不僅增加了疾病復發或進展的風險，還導致了較高的嚴重不良反應和死亡事件發生率。
中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥（FN）是非常值得關注的腫瘤治療相關不良事件（AE），可能導致治療中斷或停藥，若得不到及時處理還可能嚴重威脅患者的生命安全。那么，在后疫情時代，中性粒細胞減少癥究竟給腫瘤患者造成了怎樣的治療困境？腫瘤患者又該如何管理中性粒細胞減少癥呢？本期內容帶您一探究竟！
相關數據顯示，腫瘤是全球第二大死亡原因，發病率和死亡率極高。自2019年12月起，新型冠狀病毒（新冠病毒）的出現，進一步嚴重危害了全球腫瘤患者的生命健康。
世界衛生組織和國際癌癥研究署發布的《2020全球癌癥報告》顯示，2018年全球新發惡性腫瘤1810萬例。多數實體腫瘤患者受年齡大、并發癥多、抗腫瘤治療導致免疫功能抑制及因治療需求反復出入醫院等因素影響，被新冠肺炎感染的風險大，嚴重不良事件發生率和死亡率均較高1。
其中，中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學毒性2。
中性粒細胞減少癥嚴重影響了化療藥物相對劑量強度（RDI）與既定周期，可能導致化療藥物劑量降低或治療延遲，最終難以達到預期療效；其嚴重程度、持續時間與感染，甚至死亡風險直接相關，可能導致嚴重感染等并發癥，甚至死亡的發生。因此，預防或治療中性粒細胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本2。
然而，目前德爾塔株和奧密克戎株為新型冠狀病毒的主要流行毒株，變異株較原始病毒具有更強的傳染能力。在抗擊疫情過程中，部分社會公共資源和醫療資源可能受影響，部分惡性腫瘤患者就醫延遲或中斷1，發生中性粒細胞減少癥的腫瘤患者面臨著更為嚴峻的治療挑戰，亟需有效且長效的支持治療策略。后疫情時代，腫瘤患者發生中性粒細胞減少癥究竟該何去何從？
《中國臨床腫瘤學會腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南（2021）》明確指出中性粒細胞減少癥的發生風險與化療方案（包括化療藥物的選擇、聯合或序貫、劑量強度與劑量密度等）顯著相關，而重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG?rhG?CSF）是防治腫瘤放化療引起的中性粒細胞減少癥的有效藥物2。該指南對于G-CSF（PEG-rhG-CSF和rhG-CSF）作出如下推薦：
G?CSF用于預防治療2
預防性給予G?CSF可以降低乳腺癌、肉瘤、肺癌、婦科腫瘤、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤患者化療相關中性粒細胞減少癥的發生率、持續時間和嚴重程度。
一級預防2
對于接受高風險化療方案（化療初治患者FN發生率>20%的化療方案）的患者，無論治療目的是治愈、延長生存時間或是改善疾病相關癥狀，均建議預防性使用G-CSF（包括PEG?rhG-CSF和rhG-CSF）。
對于接受中風險化療方案（FN 發生率介于10%~20%的化療方案）的患者，需評估患者自身風險因素，如患者年齡。若患者滿足任意一項引起風險系數增加的因素時，建議預防性使用G-CSF。
對于接受低風險化療方案（FN發生率<10%的化療方案）的患者，不建議常規預防性使用G-CSF。若患者正在接受治愈性化療或術后輔助化療，但存在FN等可能導致死亡的不良預后因素時，也應考慮預防性使用G-CSF。
圖1. 惡性腫瘤患者預防中性粒細胞減少癥發生的一級預防路徑
二級預防2
中性粒細胞減少癥二級預防的定義為如果前一個化療周期中患者發生FN或劑量限制性中性粒細胞減少癥，則下一個化療周期可以考慮預防性使用G-CSF。對于某些細胞增殖快、對化療藥物非常敏感的腫瘤，如高度惡性的淋巴瘤、婦科腫瘤、小細胞肺癌和睪丸精原細胞瘤等，應給予足劑量、高密度的化療，以得到最佳的治療效果。
如果化療劑量不足或療程不夠，則易誘發腫瘤耐藥或無法達到預期的療效，此時建議使用G-CSF以確保原有方案順利進行，而不應以降低化療的骨髓抑制毒性為目的來調整既定方案，包括降低劑量與推遲化療。圖2. 惡性腫瘤患者預防中性粒細胞減少癥發生的二級預防路徑
G-CSF用于治療1
對于接受預防性使用rhG-CSF的患者出現FN后，應繼續使用 rhG-CSF 治療。
對于未接受預防性使用G-CSF的患者，需進行治療性使用rhG-CSF的風險評估，如果存在不良因素時，需考慮使用rhG-CSF治療。
接受預防性PEG-rhG-CSF 用藥的患者如果 ANC<0.5×109/L，持續時間≥3 d，考慮使用rhG-CSF進行補救治療。
圖3. FN患者治療性使用G-CSF的路徑
G-CSF為腫瘤患者中性粒細胞減少癥的支持治療指明了方向，但在后疫情時代下，滿足“有效、長效”的G-CSF才更符合臨床需求，縱覽當前G-CSF，腫瘤患者該如何選擇中性粒細胞減少癥的支持治療藥物？
經過30余年的發展，目前G-CFS已呈現三代同堂的景象。其中，第一代rhG-CSF具有一定的臨床療效，但半衰期較短，注射頻率較高（需要每天給藥一次）3，不能滿足后疫情時代下的腫瘤支持治療需求。
而第二代長效rhG-CSF培非格司亭比第一代rhG-CSF的血漿半衰期和藥效持續時間更長，注射次數更少、注射劑量更小，患者依從性高，并可顯著減少化療患者注射次數和門診就診次數，降低患者感染的發生率?，但由于“聚乙二醇”化，其與受體結合的親和力可能有所降低，仍不能滿足后疫情時代下的腫瘤支持治療需求。
表1 部分第一、二代rhG-CSF的藥動學參數3
值得欣喜的是，與第一代rhG-CSF非格司亭和第二代長效rhG-CSF培非格司亭不同，第三代長效rhG-CSF艾貝格司亭α（F-627）是一種新型的非聚乙二醇化分子（一種重組融合蛋白），具有更強的G-CSF受體激活特性，并在多項臨床研究中展現了優異臨床療效?。
一項II期、隨機、多中心、開放標簽、劑量探索研究納入230例接受4周期多西他賽/環磷酰胺或阿霉素/多西他賽/環磷酰胺化療的I-IV期乳腺癌患者，隨機分組接受艾貝格司亭α或培非格司亭，結果顯示兩組安全性情況相似。該研究結果支持結果提示，在接受高劑量化療的癌癥患者中，艾貝格司亭α可用于治療嚴重中性粒細胞減少癥?。
一項III期、多中心、隨機、開放標簽、雙隊列對照研究證實，接受紫杉醇+環磷酰胺化療后，在減少嚴重中性粒細胞減少癥持續時間方面，艾貝格司亭α（20mg、每個化療周期一次）非劣效于非格司亭，且兩組的4級中性粒細胞減少癥發生率相當。此外，艾貝格司亭α的耐受性良好，嚴重AE和導致停用的AE發生率較低，總體安全性與培非格司亭相當?。
我國開展的一項納入來自13家中心239例患者的多中心、開放標簽、隨機對照、非劣效性III期研究?證實，艾貝格司亭α與非格司亭的第1周期3級或4級中性粒細胞減少癥的平均持續時間相當。第2～4個化療周期的療效結果與第1周期一致，且艾貝格司亭α降低3級、4級中性粒細胞減少癥發病率和縮短病程的趨勢優于非格司亭。兩組嚴重不良事件的發生率均較低（艾貝格司亭α組5.0% vs. 非格司亭6.7%），且嚴重不良事件均與研究藥物無關。
綜上所述，第三代長效G-CFS艾貝格司亭α與第一代rhG-CSF非格司亭和第二代長效rhG-CSF培非格司亭療效、安全性相當，且給藥方便、更為長效，為惡性腫瘤患者提供了一種簡化化療所致中性粒細胞減少癥管理的替代方案，更加符合后疫情時代下的腫瘤支持治療需求。
后疫情時代，惡性腫瘤患者面臨著更為嚴峻的復發、死亡、并發癥等挑戰，中性粒細胞減少癥作為腫瘤放化療過程中的常見不良事件嚴重威脅著廣大惡性腫瘤患者的生活質量和生命安全，其在后疫情時代下的管理是腫瘤支持治療中的焦點。
G-CSF是當前國內外指南一致推薦的預防、治療放化療相關中性粒細胞減少的藥物。目前，國內G-CSF已呈現三代同堂的景象，其中第三代長效G-CSF艾貝格司亭α與一代原研短效rhG-CSF（非格司亭）、二代長效PEG-rhG-CSF（培非格司亭）的療效、安全性相當，且給藥更加方便，更加符合后疫情時代下的腫瘤并發癥管理需求。值得注意的是，艾貝格司亭α是目前國內唯一與短效原研非格司亭和長效原研培非格司亭同時進行過大樣本量頭對頭研究的G-CSF藥物。
目前，艾貝格司亭α已經在美國、歐盟和中國分別遞交上市申請，并獲得受理用于化療致中性粒細胞減少癥的臨床治療。期待兼顧長效、強效的第三代rhG-CSF艾貝格司亭α在我國盡快獲批上市，進而優化化療致中性粒細胞減少癥的防治新格局，為后疫情時代下腫瘤患者的生命安全保駕護航。
參考文獻（向上滑動查看）：
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