生命的繁衍與創造，本是掌握在上帝手中的權柄。

我們身體的每一個信息都寫入在體內的基因中，這些遺傳物質忠實的記錄著生命的基本構造和性能，決定了我們的高矮胖瘦、皮膚黑白、性格外貌，決定了我們的一切。

可是，當有一天，人類偶然間拾到了上帝遺落人間的剪刀，愕然的發現這把叫做“CRISPR”的剪刀可以用來修改我們的基因——這到底是打開了潘多拉的魔盒，還是找到了通向新紀元的鑰匙？

這一切，都要看執著這把“剪刀”的手，是否有著一顆赤誠的初心了。

2012年6月28日，我們迎來了一個嶄新的醫學世界。這一天，頂尖學術期刊《科學》雜志刊載了一篇的歷史性的論文，介紹了被稱為“CRISPR”的全新基因組編輯工具。

在接下來的十年里，CRISPR顛覆了整個生物醫療技術領域，不僅大大加速了基礎科學的研發進程，也帶來了許多有望從根本上治愈疾病的創新療法。

2015年《科學》雜志將CRISPR評為年度科學突破；2020年，帶來這一技術的兩名科學家也斬獲了諾貝爾化學獎的殊榮（值得一提的是，華人科學家張鋒教授也在CRISPR技術的運用中起到了關鍵性的作用）。

CRISPR技術的誕生，充滿著偶然的色彩：CRISPR技術最初其實是來源于原核生物的一種“免疫系統”，用于防御致命病毒的。而最初發現這個現象的，是一個正在攻讀博士學位的學生，他將這種現象稱為（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），CRISPR的命名就這樣誕生了。

掌握了這個堪稱“神跡”的工具后，有人用它作惡，有人用它為癌癥帶來全新的治療方式。

2017年3月至2018年11月，中國學者賀建奎通過偽造倫理審查書，招募了8對感染艾滋病的夫婦志愿者參與其“基因編輯嬰兒胚胎”的試驗，最終有2名志愿者懷孕，其中一名生下了震驚世界的雙胞胎基因編輯女嬰露露和娜娜，這種完全不顧倫理和嬰兒健康的魯莽行為讓瘋狂的學者付出了代價：被判處三年有期徒刑，被《自然》雜志評選為2018年十大人物，被稱為“CRISPR流氓”。

而另一方面，也有赤誠的科學家們希望通過CRISPR的跨時代技術，為癌癥治療帶來全新的希望。

2016年10月，中國四川的華西醫院正式啟動一項利用基因編輯技術（CRISPR-Cas9）改造T細胞進而用來抗癌的臨床試驗，當年的10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因編輯改造后的T細胞回輸治療（與賀建奎最本質的區別是，這個臨床試驗只改變了免疫細胞的基因情況，而賀建奎是直接對人體胚胎進行基因編輯）。

這是全球范圍內CRISPR-Cas9基因編輯技術第一次用于人體試驗。這則消息引起了國內外專業媒體的高度關注，甚至連頂尖的學術雜志《自然》都為此發了新聞稿。在華西醫院啟動第一項用于癌癥患者的臨床試驗以后，世界各國陸陸續續都啟動了類似的臨床試驗。

2020年4月27日，盧鈾教授主持的全球首個基因編輯技術改造T細胞治療晚期難治性非小細胞肺癌的臨床試驗結果，正式發表在了《自然.醫學》雜志上。

這個臨床試驗入組的都是其他多種標準治療失敗的晚期、難治性非小細胞肺癌患者，坦率地講這些病友如果不參加這個臨床試驗，事實上也已經不存在公認有效的其他治療方案，因此讓這樣一批極端難治的晚期肺癌患者來參加這個充滿風險和未知的臨床試驗，是符合倫理要求的。

盧鈾教授的團隊所采用的治療方案，是先從患者外周血中把單個核細胞分離出來，然后利用基因編輯技術把這群細胞中的PD-1基因敲除，然后利用專門的培養基、細胞因子和刺激因子把其中的T細胞擴增和活化出來，回輸給患者。下圖是臨床試驗大致的流程圖：

共有17名晚期難治的非小細胞肺癌患者入組。

試驗過程中需要研究者們為患者抽血，送至實驗室進行改造，最后將改造完成的免疫細胞回輸給患者，這個過程平均需要25天。最終12名患者接受了基因編輯改造的T細胞回輸治療，治療結果如下：

安全性值得肯定

12位患者中沒有3級以及3級以上較為嚴重的不良反應，發生的都是1-2級常見的輸液反應、骨髓抑制等。其中1名患者出現了1級的心律失常，考慮和回輸的細胞中少量T細胞可能攻擊了心臟細胞有關，不過該患者經過積極治療，副作用緩解，后續還接受了第2、第3次細胞回輸，并未出現嚴重的不良反應。

免疫療效值得肯定

主要表現在基因編輯改造以后的T細胞可以長期在患者的外周血以及腫瘤組織中找到，持續的時間甚至超過1年以上。而患者在接受基因編輯改造的T細胞回輸以后，外周血以及腫瘤組織中T細胞的類別、多樣性都發生了改變，甚至出現了一部分高度懷疑是特異性針對癌細胞的抗癌的T細胞，這類細胞的比例有所提高。此外，基因編輯的T細胞回輸以后，抗癌的細胞因子分泌增加了。種種跡象表明，基因編輯改造的T細胞有一定的作用。

從臨床療效上來說，具備一定的抗癌實際療效，但仍有改進空間

12位晚期難治性的非小細胞肺癌患者接受治療，2名患者疾病穩定，中位總生存期為42.6周。其中1名療效維持時間最久的患者療效維持時間76周，這位患者治療后1年，復查PET-CT發現全身的病灶只剩下1處殘留代謝活性。

一個晚期復發難治的非小細胞肺癌，基因編輯改造后的T細胞回輸讓這位患者療效維持了76周，實屬不易，也讓研發這項技術的科學團隊看到了一線希望。不過，12個志愿者里只有1個這樣不錯的案例，總體而言療效還是有待提升。

究其可能的原因，主要有三點：

首先，是2016年時所采用的基因編輯技術還比較落后，整體的基因編輯效率偏低，大約只有5%左右的細胞完成了編輯。

其次，患者外周血中分離的單個核細胞中真正能識別癌細胞、真正能抗癌的T細胞比例很低，未經篩選直接基因編輯，哪怕最終擴增的T細胞總數達到了上億個細胞，但是其中真正能抗癌的T細胞可能只有幾萬、十幾萬個，依然數量有限。

最后，癌細胞極其聰明，會開發出多種針對性的免疫逃逸的辦法，單獨使用T細胞回輸，即使有效，療效也很難長期保持。未來，或許需要考慮更復雜的設計或者聯合治療。

說完了盧鈾教授的基因魔剪，再來看看美國專家的結果。

2020年2月6日，《科學》雜志率先報道了美國賓夕法尼亞大學免疫細胞治療鼻祖之一的Carl June教授領導的美國第一項CRISPR-Cas9基因編輯技術抗癌的臨床試驗結果。

Carl June教授的技術，要復雜得多。他利用CRISPR-Cas9基因編輯技術一次性敲除了靶向NY-ESO-1的TCR-T技術上的三個基因，分別是TCR的α鏈、TCR的β鏈以及PD-1基因。這樣在原來的靶向NY-ESO-1的TCR-T基礎上，同時敲除3個基因，隨后再擴增、活化和回輸，理論上會有著更好的療效，當然可能也會存在更多風險。

2名極端難治的多發性骨髓瘤和1名復發難治的晚期肉瘤患者接受了Carl June教授治療，結果顯示：基因編輯的效率達到了15%-45%（略高于盧鈾教授的臨床數據），而改造后的免疫細胞可以在患者外周血和腫瘤組織中長期存活、經過三四個月后部分T細胞變成了中心記憶性T細胞（即初步獲得了抗癌的記憶功能）。

這個方案同樣具備一定的抗癌潛力，但仍有提升空間。在所有患者中，1位患者的病灶出現明顯的縮小。下圖顯示了一位靶病灶明顯縮小的患者的影像片子的變化圖：

綜合中美兩大專家團隊的首批數據，我們可以得出如下的基本結論：目前已有的基因編輯技術，用于抗癌的免疫細胞治療，初步看副作用可耐受，一定的抗癌活性，但是抗癌的有效率和療效維持時間有待進一步提高。

參考文獻：

[1]. Safety and feasibility of CRISPR-edited Tcells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0840-5

[2]. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. 10.1126/science.aba7365 (2020)

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