中國醫學科學院腫瘤醫院劉芝華團隊《Cancer Cell》發文揭示食管癌精準的分子分型

Cancer Cell期刊發表的文章首頁

為闡明ESCC的致病機制及分子分型，尋找診斷標志物、藥物靶點和制定臨床治療方案，該團隊前期對我國食管鱗癌患者樣本進行了全基因組測序和蛋白質組及磷酸化組測序，結果發現, 食管鱗癌是一種由基因組大規模重組和拷貝數擴增缺失驅動的腫瘤，其基因組的不穩定性和重組導致患者之間存在顯著的異質性，并提出食管鱗癌基因變異及信號通路紊亂的致病機理，但由于其觀察視角單一，僅停留在全基因組測序或蛋白質組的單層面。因而從多組學多層面多視角挖掘ESCC的致病機制，明確其分子分型，提其高診治水平為出發點開展了本項研究。

研究人員針對155對ESCC患者樣本進行全基因組、轉錄組、甲基化和蛋白質組進行測序，從多組學角度確定了四種ESCC分子類型：細胞周期通路激活型（CCA）、NRF2通路激活型（NRFA）、免疫抑制型（IS）和免疫調節型（IM）。

CCA亞型體現在細胞周期檢查點基因的變異，與細胞周期信號激活相關，通過CDKN2A缺失和CCND1擴增的類器官研究，發現導致細胞周期通路變化的CCA對Palbociclib敏感，因此，CCA患者可能受益于CDK4/6抑制劑治療。

而NRFA亞型則有NRF2和SOX2 信號通路的激活，并發現SOX2結合于NFE2L2啟動子區，正向調控NRF2通路，提示SOX2可作為NRFA亞型的候選生物標志物，預期這類患者可能受益于NRF2抑制劑治療。CCA和NRFA亞型患者均具有CpG島甲基化表型（E-CIMP+），并與淋巴節轉移和臨床分期顯著相關。IS和IM亞型是免疫細胞高浸潤型，但腫瘤組織浸潤的免疫細胞類型不同。

IM亞型對免疫檢查點阻斷療法（ICB）有更好的治療響應，而IS亞型的腫瘤患者可能受益于針對ERBB2（HER2）的靶向治療，團隊基于該隊列多組學數據開發了識別IM亞型患者的28個分子特征的分類器，體現了基于多組學數據分子分型的臨床價值。

《癌細胞》雜志審稿人認為，該論文闡述了該領域內原創性的研究成果，是國際上首次基于多組學數據的食管鱗癌分類標準，會促進相關領域的大量討論和進一步研究。

食管鱗癌未來有望“靶向治療”。目前，劉芝華團隊根據前期實驗結果研究臨床實用的食管鱗癌分子分型方法，與臨床團隊合作推行的精準醫學基因檢測，可以為每一位患者進行精確的分子分型并鑒定藥物靶點，從而有望在臨床中實現精準診療。

劉芝華教授解釋不同亞型獨特的分子特征是臨床轉化的航向標，破除了以往食管鱗癌治療方向模糊的困難，有助于醫學專家對癥下藥。根據基礎研究數據，后續將開展針對食管鱗癌各亞型的藥物研發及臨床實驗研究，盡早實現臨床轉化，制定出針對不同亞型食管鱗癌的治療策略，讓患者盡快進入食管鱗癌分子分型基礎上的精準治療時代。”

該研究基于全基因組、表觀基因組、轉錄組和蛋白質組的全面整合分析，首次將食管鱗癌分為CCA、NRFA、IS和IM四個分子亞型，為食管鱗癌分子分型定義了分類標準，有利于發現更多適用于食管鱗癌患者的特異靶點，為后續開展針對食管鱗癌的藥物研發、臨床試驗提供數據和證據的支持。未來將整合多組學和臨床大數據進行跨學科協同創新研究，以期擴大臨床轉化研究的手段和范圍，進而使食管鱗癌等嚴重危害人類健康的惡性腫瘤的精準診療成為可能。