2014年O藥獲批上市，開啟了腫瘤的免疫治療時代。2021年，戈沙妥珠單抗、DS-8201等ADC藥物相繼有了突破，引領了ADC藥物的大爆發。而在剛剛過去的2022年，又有一類新型抗癌藥迎來爆發，那就是雙特異性抗體。

2022全年共有4款雙特異性抗體獲批上市，年底時又有兩種新型雙特異性抗體登上了頂級醫學期刊NEJM。那么什么是雙特異性抗體？雙特異性抗體相比單抗聯合應用又會有哪些優勢呢？

什么是雙特異性抗體？

抗體類藥物大家都很熟悉了，常見的免疫治療藥物K藥、O藥，還有靶向藥曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等，都屬于抗體類藥物。雙特異性抗體和這些一般的抗體類藥物有什么不同呢？

抗體分子大體上呈現一個對稱的“Y”字形，在“Y”的兩個分支上各有一個抗原結合位點。天然的抗體中，這兩個抗原結合位點靶向的是同一個抗原。像PD-1抑制劑K藥，“Y”上的兩支各可以結合一個PD-1分子。而雙特異性抗體則是通過一些特殊的方法，讓抗體的左右兩側分別靶向不同的靶點。

這兩個靶點，可以靶向兩個不同的細胞，也可以靶向癌細胞上兩個不同的分子，還可以靶向同一個分子上的不同結構域，為治療癌癥提供了更多的可能性。

抗體分子

靶向不同細胞——為免疫系統牽線搭橋

最常見的一類雙特異性抗體，干的是給免疫系統牽線搭橋的活。通常來說，一端靶向T細胞上的CD3分子，另一端則靶向各種各樣的腫瘤抗原，以此把T細胞帶到癌細胞跟前并通過CD3激活T細胞，讓T細胞來完成殺傷，類似于CAR-T療法中CAR分子的作用。

相比于CAR-T療法，CD3×腫瘤抗原的雙特異性抗體可以批量生產，患者可以直接使用無需等待，成本也會低一些。而且通常來說，雙特異性抗體導致的細胞因子釋放綜合征、神經毒性等免疫相關不良反應也比CAR-T輕一些。

百濟的貝林妥歐單抗，今年獲批的Mosunetuzumab和Teclistamab，以及最近登上NEJM的兩個雙特異性抗體Talquetamab和Glofitamab都屬于這類雙特異性抗體。

貝林妥歐單抗靶向CD3和B細胞抗原CD19，主要用于治療各類B細胞白血病。在III期臨床研究中，貝林妥歐單抗相比標準化療，將復發或難治性前B細胞淋巴瘤患者的中位生存期從4.0個月延長到7.7個月，12周完全緩解率從16%提高到34%[1]。

Mosunetuzumab同樣用于治療B細胞腫瘤，不過靶向的是CD3和CD20。在II期臨床試驗中，90名復發或難治性濾泡淋巴瘤患者接受了Mosunetuzumab治療，完全緩解率達到了驚人的60%[2]。

Teclistamab則是靶向CD3和BCMA分子，用于治療多發性骨髓瘤。最新的I、II期臨床試驗中，165名復發或難治性多發性骨髓瘤患者在Teclistamab治療后，客觀緩解率63%，完全緩解率39.4%，中位總生存期18.3個月[3]。

Talquetamab靶向的是CD3和惡性漿細胞的GPRC5D分子，最新臨床研究中，232名復發或難治性多發性骨髓瘤患者接受了405μg/kg或800μg/kg劑量的Talquetamab治療，客觀緩解率分別達到了70%和64%[4]。

Glofitamab與Mosunetuzumab類似，也是靶向CD3和CD20分子，不過它有兩個CD20結合位點，對癌細胞的親和性更強。II期研究中，154名接受Glofitamab治療的復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者有39%獲得完全緩解，其中78%持續完全緩解超過一年[5]。

雙特異性抗體連接癌細胞和免疫細胞

雙重靶向——提供更強的選擇性和療效

通過兩個不同的靶點提供更強的選擇性和療效也是雙特異性抗體常見的一種設計思路。國內康方生物的卡度尼利單抗、用于肺癌的Amibantamab都是這一類雙特異性抗體的代表。

卡度尼利單抗的兩個靶點大家應該非常熟悉，PD-1和CTLA-4——最常見的兩個免疫檢查點。在復發或轉移性宮頸癌中，卡度尼利單抗獲得了12%的完全緩解率和33%的客觀緩解率，中位總生存期17.5個月[6]，并已在國內獲批。在肝癌、胰腺癌等其它癌癥中，卡度尼利單抗也顯示出了不錯的療效。

Amibantamab是首個獲批用于肺癌的雙特異性抗體，靶向兩個非小細胞肺癌標志物EGFR和c-MET。在81接受過鉑類化療的EGFR 20外顯子插入IV期非小細胞肺癌患者中，Amibantamab的客觀緩解率達到40%，3人完全緩解，中位總生存期22.8個月[7]。

卡度尼利單抗的雙重靶向增強了其選擇性

靶向HER2分子的不同結構域——阻止HER2發揮功能

Zanidatamab靶向HER2分子的第2結構域和第4結構域，可以把癌細胞表面的HER2分子全都連在一起，捆成一團，阻止HER2分子與其它HER2或HER3二聚發揮功能。被捆成一團的HER2還更容易被細胞內化，可以減少癌細胞表面的HER2水平。

在HER2陽性的乳腺癌和胃癌的一線治療中，Zanidatamab聯合化療分別取得了86.4%和75%的客觀緩解率[8]。在HER2陽性的局部晚期或轉移性膽道癌、結直腸癌等其它實體瘤中，Zanidatamab單藥治療也有37%的客觀緩解率[9]。

Zanidatamab把HER2捆在一起

雙特異性抗體的雙重靶向為藥物研發帶來了更多的可能性，可以實現許多單抗無法實現的作用。除了癌癥之外，雙特異性抗體還被用來治療血友病、黃斑變性等一般方法難以治療的疾病。期待在將來能有更多的雙特異性抗體問世，讓更多無藥可用的疾病得到治療。

參考文獻：

[1]. Kantarjian H, Stein A, G?kbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9): 836-847.

[2]. Budde L E, Sehn L H, Matasar M, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(8): 1055-1065.

[3]. Moreau P, Garfall A L, van de Donk N W C J, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

[4]. Chari A, Minnema M C, Berdeja J G, et al. Talquetamab, a T-Cell–Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

[5]. Dickinson M J, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

[6]. Wu X, Ji J, Lou H, et al. Efficacy and safety of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA4 bi-specific antibody, in previously treated recurrent or metastatic (R/M) cervical cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase II trial (075)[J]. Gynecologic Oncology, 2022, 166: S47-S48.

[7]. Park K, Haura E B, Leighl N B, et al. Amivantamab in EGFR exon 20 insertion–mutated non–small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(30): 3391-3402.

[8]. Lee K W, Im Y H, Lee K S, et al. Zanidatamab, an anti-HER2 bispecific antibody, plus chemotherapy with/without tislelizumab as first-line treatment for patients with advanced HER2-positive breast cancer or gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: A phase 1B/2 trial-in-progress[J]. 2021.

[9]. Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(12): 1558-1570.

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