百萬數據揭秘HER2低表達患者的臨床病理特征和預后

HER2是一種由ERBB2基因編碼的受體酪氨酸激酶，HER2陽性乳腺癌最初定義為ERBB2基因擴增導致HER2過度表達的乳腺癌，通過免疫組織化學（IHC）可以評估HER2表達水平，目前HER2陽性乳腺癌被定義為IHC高表達（3+）或通過原位雜交（ISH）檢測到ERBB2基因擴增，約占所有乳腺癌的15％。隨著抗HER2藥物的出現，HER2陽性乳腺癌患者的生存期逐漸延長，患者預后得以改善。但有50％~60％的乳腺癌通過IHC檢測為ERBB2低表達，傳統HER2靶向藥物對這類患者的療效并不樂觀，既往這部分患者往往被劃分在HR陽性和TNBC的范疇，并且接受相應的治療方案。隨著抗體藥物偶聯物（ADC）在HER2低表達乳腺癌患者中療效的確立，HER2低表達逐漸成為近年來乳腺癌診療的熱點方向。進一步了解HER2低表達乳腺癌的生物學特征有助于探索更多治療策略。

這項回顧性隊列研究納入了國家癌癥數據庫中2010年1月1日～2019年12月31日在美國被診斷為浸潤性乳腺癌，未被歸類為HER2陽性并且具有IHC結果的1 136 016例患者。HER2低表達乳腺癌定義為HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-，HER2陰性定義為IHC為0。根據常規臨床實踐進行標準治療。主要研究終點為總生存期 (OS)，報告為調整后的風險比 (aHR)，以及病理學完全緩解（pCR），報告為調整后的比值比 (aOR)。通過多因素比例風險回歸模型對年齡、性別、種族和民族、合并癥指數評分、治療機構類型、腫瘤分級、腫瘤組織學類型、激素受體狀態和癌癥分期等其他影響因素進行校正，對HER2陰性與HER2低表達乳腺癌的總生存和病理完全緩解進行比較。

該研究納入了1136016例患者（平均[SD]年齡為62.4歲;99.1% 為女性;78.6% 為非西班牙裔白人），其中 392246例 (34.5%) 被診斷為HER2陰性，743770例（ 65.5%) 被診斷為HER2低表達乳腺癌。

與非西班牙裔白人患者相比，非西班牙裔黑人和西班牙裔患者HER2低表達乳腺癌比例較低（66.1% vs 62.8%和61.0%），可能是由于三陰性乳腺癌（TNBC）以及其他混雜因素比例差異所致。

HER2陰性乳腺癌中，與小葉性腫瘤（36.8％）或粘液性腫瘤（46.4％）相比，導管癌占比較少（33.6％）。大多數化生（64.0％）、髓質（50.2％）和肉瘤（67.8％）乳腺癌為HER2陰性。

激素受體陽性癌癥中HER2低表達的發生率較高（TNBC中HER2低表達占51.5％，而雌激素受體[ER]陰性，孕激素受體[PR]陽性乳腺癌中HER2低表達占58.6％;ER陽性，PR陰性乳腺癌中HER2低表達占66.1％;ER陽性，PR陽性乳腺癌中HER2低表達占69.1％）。這也與ER和PR定量檢測的結果一致，與HER2陰性患者相比(平均ER表達70.8% [40.2%]，PR表達49.8%[42.2%])，HER2低表達患者(平均ER表達82.5% [31.1%]，PR表達56.4%[39.7%])ER和PR表達率更高。在高級別腫瘤(如3級)中，只有59.8%的HER2低表達，而中、低級別腫瘤為67.8%。

考慮到臨床病理因素的潛在混雜影響，該研究進行了多變量logistic回歸分析，以檢驗HER2低表達狀態與年齡、性別、種族和民族、Charlson-Deyo共病指數評分、治療方案類型、受體狀態、分期、分級和腫瘤組織學的獨立相關性。

結果顯示，ER表達增加與HER2低表達狀態的可能性較高相關(aOR，ER表達水平每增加10%，HER2低表達乳腺癌比例增高1.15倍;95%CI, 1.15-1.15;P <0.001)，但隨著PR表達的增加，HER2低表達的可能性降低(aOR，ER表達水平每增加10%，HER2低表達乳腺癌比例增高0.95倍;95% CI, 0.95-0.95;p <0.001)。這在一定程度上可能與ER表達較弱或PR表達較強的患者有關，這些患者不太可能患有HER2低表達乳腺癌。一項獨立的多變量logistic回歸分析顯示，在IV期疾病患者中，HER2低表達患者腦轉移率較低(aOR, 0.88;95% CI, 0.81-0.96;p<0.001)。

109588例患者接受了新輔助化療，99783例患者具有病理結果，可用于比較HER2陰性與HER2低表達乳腺癌患者的pCR率。總體而言，39688例HER2陰性患者中，9372例(23.6%)達到了pCR，而60095例HER2低表達患者中有9812例(16.3%)達到了pCR。

在激素受體陽性亞組患者中，HER2陰性患者的pCR率為11.5%，HER2低表達患者的pCR率為8.9%。TNBC亞組的差異相似，HER2陰性患者的pCR率為33.4%，HER2低表達患者的pCR率為30.2%。

在多變量分析中也發現了類似的結果：與HER2陰性比較，HER2低表達狀態可能與pCR率降低相關(aOR, 0.89;95% CI, 0.86-0.92);P<0.001)(表3)。在HER2 1+(aOR, 0.89;95% CI, 0.85-0.92;P<0.001)和HER2 2+ (aOR, 0.89;95% CI, 0.84-0.93;P<0.001)患者中觀察到類似結果。

生存分析顯示，中位隨訪54個月，831645(84.2%)例患者已知生存狀況。多變量分析顯示，HER2低表達狀態與生存呈正相關，盡管差異很小(aHR, 0.98;95%CI, 0.97-0.99;p<0.001)。考慮到HER2低表達狀態、腫瘤分期和受體狀態之間可能存在相互作用，研究按分期和受體亞型分別進行了重復多變量分析。

TNBC和HR陽性乳腺癌HER2低表達患者的OS

在II期-IV期TNBC和III期-IV期激素受體陽性乳腺癌中，HER2低表達狀態與OS之間存在關聯，盡管這些差異也很小。在III期TNBC患者中，與HER2陰性乳腺癌相比，HER2低表達患者5年OS率提高了 2.0%（中位OS差異為6.5個月；aHR，0.92；95% CI，0.89-0.96；P<0.001），在IV期TNBC中，5年 OS率提高了0.4%（中位OS差異為1.7個月；aHR， 0.91；95% CI，0.87-0.96；P <0 .001）。

按癌癥亞型和分期分類的HER2 陰性與 HER2 低表達患者的OS

這項隊列研究納入了超過100萬例被診斷為HER2低表達低表達或HER2陰性的乳腺癌患者。與既往研究相似，該研究發現HER2低表達狀態在激素受體陽性和三陰性乳腺癌中更常見。與之前的研究不同的是，該研究發現HER2低表達與較低的腦轉移率相關。HER2低表達乳腺癌是否代表一種獨特的亞型目前還存在較多爭議，多項研究發現HER2低表達與治療反應和預后相關，但是差異很小，并且受到激素受體狀態的影響。

此外，該研究還發現HER2低表達乳腺癌的OS略有改善，尤其是晚期TNBC。然而大多數其他研究沒有發現基于HER2低表達狀態的生存差異。免疫組化的不準確性可能會影響預后分析結果的準確性，導致文獻中不一致的預后相關結論。這也進一步強調了HER2判讀在HER2低表達乳腺癌診治過程中的重要性。

該研究結果表明，HER2表達和激素受體表達以及導管癌的組織學狀態之間存在關聯，但在治療和預后方面僅存在輕微差異，這些發現不支持將HER2低表達乳腺癌作為一個獨特的臨床亞型。HER2表達的分子分層有待進一步改進，以明確HER2低表達乳腺癌的臨床意義，并篩選可能從新療法中獲益的患者。展望未來，靶向HER2的抗體藥物偶聯物的應用可能會進一步改善HER2低表達乳腺癌的預后，而并非由于HER2低表達和HER2陰性乳腺癌之間生物學上的內在差異驅動。