美國癌癥研究協會（AACR）年會是全球最具影響力的腫瘤領域學術盛會之一。2023 AACR于4月14日-19日在美國奧蘭多拉開帷幕。多項重磅研究亮相2023 AACR大會。本文整理了臨床試驗全體大會上公布的3項重磅研究進展，以饗讀者。
CT001-個性化癌癥疫苗mRNA-4157聯合帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗單藥治療切除的高危黑色素瘤的療效和安全性：隨機、開放標簽II期mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942試驗結果
T細胞靶向突變衍生的表位（新抗原）已被證明可以驅動抗腫瘤免疫反應。mRNA-4157是一種基于mRNA的新型個性化癌癥疫苗，可編碼多達34種患者特異性腫瘤新抗原。mRNA-4157聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗作為輔助治療，有望發揮協同作用，改善已切除的IIIB/IIIC/IIID和IV期黑色素瘤患者的無復發生存期（RFS），因此研究者開展了這項隨機、開放標簽II期mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942試驗。
符合條件的完全切除的高危皮膚黑色素瘤患者按2:1被隨機分配接受mRNA-4157聯合帕博利珠單抗或帕博利珠單抗單獨治療（按疾病分期分層）。mRNA-4157（1mg）每3周肌肉注射一次，共9劑，帕博利珠單抗（200mg）每3周靜脈注射一次，最多18個周期。主要研究終點是總體意向治療人群（ITT）的RFS，次要研究終點為安全性。當觀察到40個RFS事件時，該研究有80%的功效來檢測風險比（HR）為0.5，單側I型錯誤率為0.1。RFS的主要分析指定在所有患者完成至少12個月的研究并觀察到至少40個RFS事件后進行。
共有107例患者接受了mRNA-4157聯合帕博利珠單抗治療，50例患者接受了帕博利珠單抗單藥治療。聯合治療組107例患者中有24例（22.4%）報告復發或死亡，單藥治療組50例患者中有20例（40%）報告復發或死亡，中位隨訪時間分別為101周和105周。聯合治療組和單藥治療組的18個月RFS率分別為78.6%和62.2%。與單藥治療組相比，聯合治療組顯示出協議定義的統計顯著性和具有臨床意義的RFS改善，復發或死亡風險降低了44%（HR=0.561；95%CI：0.309，1.017；單側分層對數秩p=0.0266）。
大多數與治療相關的不良事件（TRAE）為1/2級。兩組報告的≥3級TRAEs的患者數量總體相似（分別為25%和18%）。最常見的3級mRNA-4157相關的AE是疲勞。沒有報告4級或5級與mRNA-4157相關的AE。mRNA-4157聯合帕博利珠單抗后，未觀察到免疫介導的AE增強。
與帕博利珠單抗單藥相比，mRNA-4157聯合帕博利珠單抗作為已切除的高危黑色素瘤輔助治療，患者RFS顯著延長，且沒有增加具有臨床意義的AE。這項研究結果首次證明在切除的高危黑色素瘤中聯合治療的RFS優于PD-1抑制劑標準輔助治療，并提供了首個隨機對照研究證據表明個性化新抗原療效可能對癌癥患者有益。一項III期研究將在黑色素瘤患者中啟動。
CT004- 瘤內注射MEDI1191聯合度伐利尤單抗治療晚期實體瘤的首次人體試驗更新結果
MEDI1191是一種瘤內（IT） 給藥的脂質納米顆粒配制的編碼IL-12的mRNA。這項1期開放標簽研究（NCT03946800）表明，MEDI1191序貫或同步聯合度伐利尤單抗是安全的，并且在標準治療后進展的晚期/轉移性實體瘤患者中具有初步抗腫瘤活性。在本次AACR會議上，研究者更新了最新結果，包括第一份關于深層病變患者的報告。
在第1A部分（皮下/皮膚[SC/C] 病變）中，患者在第1天和第22天接受MEDI1191，然后在第43天接受度伐利尤單抗1500mg，Q4W。在第1B（SC/C）和1D（深層病變）部分中，患者在第1、29和57天接受MEDI1191，然后Q8W，同時在第1天接受度伐利尤單抗，然后Q4W。治療持續長達2年，直至出現進展或不可接受的毒性。主要研究終點是安全性、耐受性和最大耐受劑量（MTD）；次要研究終點包括根據RECISTv1.1標準在注射/非注射病變中評估的初步抗腫瘤活性。
截至2022年10月5日，61例患者（40例之前接受過抗PD-[L]1單抗治療）接受了序貫（第1A部分0.1-12.0μg，n=25[4/25僅接受MEDI1191]）或同步（第1B部分1.0-12.0μg，n=27；第1D部分1.0-3.0μg，n=9）MEDI1191+度伐利尤單抗治療。最常見的癌癥是黑色素瘤（n=14），1D部分中納入了胰腺癌（n=2）、結直腸癌（n=2）、胃癌、肛門癌、黑色素瘤、神經內分泌癌或未知原發癌（各n=1）患者；均有肝轉移。
MEDI1191沒有劑量限制性毒性，也沒有確定MTD。MEDI1191相關的≥3級AEs發生在3例患者中（4.9%；3級AE：乏力和發熱，各有1例；4級AE：淋巴細胞計數減少，1例）；2例患者（3.3%）出現了MEDI1191相關的嚴重AE（SAE；2級：發熱和意識模糊，各有1例）。
度伐利尤單抗相關的≥3級AEs發生在3例患者中（4.9%；3級AE：無力、發熱[均與MEDI1191相關]和瘙癢；各有1例）；1例（1. 6%）患者出現與度伐利尤單抗和MEDI1191相關的SAE（2級發熱）。在第1A和1B部分中，7例患者獲得部分緩解（PR），其中5例確認（cPRs），包括黑色素瘤（n=2）、肉瘤（n=1）、乳腺癌（n=1）和神經內分泌癌（n=1）；2例未確認 （uPRs），包括1例黑色素瘤和1例頭頸癌。在第1D部分中沒有患者獲得PR。
3/5的cPR患者既往接受過抗PD-（L）1單抗治療；2/3的患者既往接受過抗CTLA-4單抗治療。5例cPR患者的緩解持續時間（DoR）為1.9-22.3個月（未達到中位數）；在數據截止時，3例持續PR，2例疾病穩定（SD）。4例cPR患者非目標注射病變縮小。總體而言，15例患者或者SD（包括2名uPR）。MEDI1191誘導外周和腫瘤微環境的藥效學變化。42/46例患者血清IL-12水平升高≥2倍，37/46例患者血清IFNγ升高，9/22例患者的CD8+T細胞腫瘤浸潤和腫瘤PD-L1表達增加≥2倍。
MEDI1191聯合度伐利尤單抗在SC/C或深層病變的實體瘤患者中安全且可耐受。在注射和遠處病變部位觀察到抗腫瘤活性，藥效學活性與基于生物學機制的預期一致。
CT005-III期AEGEAN研究：圍手術期免疫治療策略達到pCR/EFS雙終點
近期研究顯示，新輔助免疫治療或輔助免疫治療在可切除NSCLC患者中顯示出臨床獲益。新輔助免疫治療和輔助免疫治療用于可切除NSCLC已獲監管部門批準。圍手術期方案通過新輔助和輔助免疫治療方案的結合優勢，可能會進一步改善長期結果，同時，在原發腫瘤和淋巴結存在的情況下，可啟動抗腫瘤免疫，并根除微轉移。AEGEAN（NCT03800134）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III試驗，旨在評估新輔助度伐利尤單抗+化療序貫手術治療，及后續輔助度伐利尤單抗治療可切除NSCLC患者的療效。
初治可切除NSCLC成人患者（II-IIIB[N2]期，AJCC第8版）納入研究，ECOG PS評分為0/1。患者按1:1比例隨機分配（手術前）接受度伐利尤單抗（1500mg）或安慰劑（IV）+含鉑化療（Q3W，共4周期），后續進一步接受度伐利尤單抗（1500 mg）或安慰劑治療（Q4W，至多12周期）。分層因素包括疾病分期（II vs III）和 PD-L1腫瘤細胞表達（<1% vs ≥1%，Ventana SP263）。改良意向治療（mITT）人群排除既往已有記錄的EGFR/ALK變異患者，在mITT人群中進行療效分析。主要終點是病理學完全緩解（pCR）率，按RECIST v1.1標準有BICR評估的無事件生存期（EFS）。在接受≥1 次研究治療劑量的所有患者中評估安全性。
2019年1月2日至2022年4月19日期間，802例患者被隨機分配至 ITT人群，其中mITT人群有740例患者，ITT人群中799例患者接受了治療，度伐利尤單抗組和安慰劑組分別有400例和399例，患者基線特征基本平衡（mITT）。
基線特征
總體上，度伐利尤單抗組和安慰劑組分別有84.7%和87.2%患者完成4周期含鉑雙藥化療，mITT人群中分別有 77.6%和76.7%患者完成治療。
2022年11月10日數據截止時，中位EFS的中位隨訪時間為11.7個月（mITT）。與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組（mITT）pCR率明顯更高，EFS顯著延長。度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位EFS分別為未達到和25.9個月（HR=0.68，P=0.003902），兩組的pCR率分別為17.2%和4.3%（P=0.000036），兩組的主要病理學緩解（MPR）率分別為33.3%和12.3%（P=0.000002）。
EFS亞組分析
安全性分析中，在整個治療期間，度伐利尤單抗組和安慰劑組最3/4級全因不良事件發生率分別為42.3%和43.4%。
AEGEAN是首個評估圍手術期免疫治療+新輔助化療的III期研究，與新輔助化療相比，圍手術期度伐利尤單抗+新輔助化療明顯改善pCR率和EFS。AEGEAN研究達到pCR和EFS改善的雙重主要終點。圍手術期度伐利尤單抗+新輔助化療具有可控的安全性，該方案不影響患者完成4周期新輔助化療和手術。結果提示，圍手術期新輔助度伐利尤單抗+新輔助化療是可切除NSCLC患者的潛在新方案。臨床試驗信息：NCT03800134。
參考來源：
[1]CT001-A Personalized Cancer Vaccine, mRNA-4157 (V940),Combined With Pembrolizumab Versus PembrolizumabAlone in Patients With Resected High-risk Melanoma:Efficacy and Safety Results From the Randomized,Open-label Phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 Trial. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions.
[2]CT004-Intratumoral (IT) MEDI1191 + durvalumab (D): Update on the first-in-human study in advanced solid tumors.2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions.
[3]CT005-AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab+ Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumabin Patients with Resectable NSCLC.2023 AACR.
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