AACR出爐！同步登頂《柳葉刀》！K藥攻破膽道惡性腫瘤

2023年4月16日，2023年美國癌癥研究協會（AACR）年會的臨床研究全體大會（Clinical Trials Plenary Session）公布了默沙東PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期膽道惡性腫瘤（BTC）的III期KEYNOTE-966研究的最終分析結果。

結果顯示， 中位隨訪25.6個月時，接受帕博利珠單抗（Pembrolizumab， 國內商品名“可瑞達”）+吉西他濱和順鉑（GC）相比安慰劑+GC一線治療晚期膽道惡性腫瘤（BTC）顯著改善患者中位總生存期（mOS），mOS為12.7（11.5-13.6）個月，對照組mOS為10.9（9.9-11.6）個月，死亡風險降低17%（HR 0.83; 95%CI 0.72–0.95, p=0.0034）；25%帕博利珠單抗+GC治療組患者在24個月時仍存活（對照組18%）¹。

KEYNOTE-966: 最終OS數據分析結果¹

KEYNOTE-966研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床研究（NCT04003636），旨在評估帕博利珠單抗聯合GC化療方案對比安慰劑聯合GC方案一線治療晚期或不可切除膽道惡性腫瘤患者的療效和安全性。研究設立OS為主要研究終點，次要終點包括無進展生存期（PFS）（BICR， 盲態獨立中心評估）和客觀緩解率（ORR）、持續緩解時間（DoR）和安全性。

KEYNOTE-966研究設計¹

KEYNOTE-966研究共納入1069例不可切除局部晚期或轉移性膽道惡性腫瘤患者，按1:1比例進入治療組或對照組。患者接受帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，每3周1次）或安慰劑， 以及吉西他濱（1000mg/m²，靜脈注射，第1和第8天用藥，每3周）+順鉑（25 mg/m²，靜脈注射， 第1和第8天用藥，每3周）。帕博利珠單抗和安慰劑的療程為35個周期；或在出現疾病進展，不可耐受毒性，或患者主動要求退出研究時終止。所有患者持續接受吉西他濱直到出現疾病進展，不可耐受毒性，患者主動要求退出研究。順鉑療程不超過8個周期。

研究分層因素包括地區（亞洲，非亞洲），疾病階段（局部晚期，轉移性），和原發灶位置（膽囊癌，肝內膽管癌和肝外膽管癌）。

KEYNOTE-966研究人群基線特征¹

亞組分析結果顯示，各亞組OS獲益與研究整體人群OS獲益一致。亞洲和非亞洲人群皆顯示獲益，OS獲益趨勢也無論PD-L1表達情況，但肝內膽管癌人群的HR為0.76（0.64-0.91），提示該組人群從免疫聯合化療方案中得到的OS獲益可能更大。

KEYNOTE-966各亞組OS分析結果¹

帕博利珠單抗+GC組方案的第一次中期分析（IA1）的中位PFS（mPFS）為6.5 （5.7-6.9）個月，GC對照組的mPFS為5.6（5.1-6.6）個月， 疾病進展或死亡風險降低14%（HR 0.86; 95% CI 0.75–1.00， p=0.0225）。25%治療組患者在12個月時沒有出現疾病進展，對照組為20%。

帕博利珠單抗+GC組與對照組最后分析（FA）的 ORR分別為29%（25%-33%）和28% （25%-32%），DoR分別 8.3（6.9-10.2）個月和 6.8（5.7-7.1）個月。在12個月時，治療組有38%的患者保持持續應答（對照組27%）, 而在24個月時，治療組仍有18%的患者保持應答，是對照組（6%）的三倍。

KEYNOTE-966：ORR & DOR¹

在安全性方面， 治療組和對照組的3-4級不良事件分別為79%和75%，治療相關不良事件（TRAE）的發生率分別為70%和69%。

KEYNOTE-966：TRAEs和免疫相關AEs¹

KEYNOTE-966是首個，也是目前唯一一個公布結果的PD-1單抗聯合化療一線治療晚期膽道惡性腫瘤的全球多中心III期臨床研究。

膽道惡性腫瘤包括肝內膽管癌（ICC）、膽囊癌、肝外膽管細胞癌和肝門部膽管癌，其中ICC約占原發性肝癌的10%-15%。相比占所有肝癌85%-90%的原發性肝細胞癌（HCC），ICC的惡性化程度更高。此外，70%膽道惡性腫瘤患者確診時已為晚期，患者預后差，治療手段有限，中位OS不超過1年， 五年生存率在5%到15%之間。

中國是全球肝癌發病率和死亡率最高的國家，也是膽道惡性腫瘤發病率最高的國家之一。帕博利珠單抗（國內俗稱“K藥”）已于2022年10月在國內獲批單藥用于既往索拉非尼或奧沙利鉑經治的晚期HCC。KEYNOTE-966將吹響K藥正式進軍一線肝膽腫瘤治療的號角，也有望進一步提升我國膽道惡性腫瘤和肝癌的整體治療水平。

KEYNOTE-966也是繼KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-590、 KEYNOTE-048、KEYNOTE-826和KEYNOTE-894研究之后，又一個顯示K藥聯合化療一線治療晚期惡性腫瘤可以帶來顯著OS獲益的III期臨床研究。