AACR 2023 | 王長利教授：CheckMate-816中國亞組的“驚喜不斷”與“恰逢其時”

2021年AACR大會，CheckMate-816研究以pCR率近11倍的獲益驚艷亮相，為非小細胞肺癌（NSCLC）的新輔助免疫治療里程碑揭開序幕。隨后，該研究也成為了全球頂級學術會議上的常客，每年不斷帶來新的驚喜：

? 2021年ASCO，探索性手術結局分析提示新輔助免疫治療不影響手術時機和可行性、也不妨礙切除完整性，讓廣大外科醫師服下了一顆“定心丸”；

? 2022年AACR，EFS終點結果證實患者中位EFS顯著延長近11個月；pCR和EFS兩大主要終點先后“撞線”，研究使用的納武利尤單抗+化療新輔助方案隨后也在海外和中國相繼獲批適應癥。

NSCLC是中國最高發的惡性腫瘤之一。對于可手術的患者，此前傳統的輔助化療和新輔助化療獲益均十分有限，5年OS率的絕對提升僅為5%左右，亟需探索更好的治療模式和藥物。在免疫治療領域，CheckMate-159是全球首個證實了NSCLC免疫新輔助治療可行性的II期研究，后續的NADIM研究則以驚艷的pCR、PFS和OS結果提示新輔助免疫+化療可能帶來更大獲益。

同在這一思路下開展的全球大型臨床研究CheckMate-816是迄今首個證實，新輔助免疫聯合治療可為NSCLC患者帶來顯著臨床獲益的III期研究。在主要分析中，358名IB（腫瘤最大徑≥4 cm）至IIIA期可切除NSCLC患者按1：1隨機接受納武利尤單抗+含鉑雙藥化療（3周一次，持續3個周期）或單純化療。研究主要終點為pCR和EFS，關鍵次要終點包括OS、MPR、TTDM等。

CheckMate-816研究設計

本次公布的中國人群數據為探索性分析，包含97名中國患者，在研究中占比達到27%，居所有國家首位，樣本規模可觀。

中國亞組兩治療組間基線特征大致均衡；相比ITT人群，中國亞組中男性患者、鱗癌患者占比更高，符合中國臨床實踐。

CheckMate-816中國亞組基線特征

加之CheckMate-816在國內啟動、開始入組時間較早，本次中國亞組的最低隨訪時間已達到了38.2個月（ITT人群3年隨訪結果的最低隨訪時間：32.9個月），數據成熟度較高。上述因素疊加，使得本次結果對中國臨床具有重要參考價值。

中國亞組的主要終點——EFS方面，免疫治療組經過長期隨訪后，中國亞組患者從新輔助免疫治療中獲益巨大：不僅3年EFS率達到近六成（59%，化療組35%），中位EFS仍未達到（NR），HR更低至0.47，疾病進展、復發或死亡風險下降達53%。中國亞組的EFS獲益在ITT人群的高水準基礎上仍觀察到擴大的趨勢，十分令人驚喜（ITT人群3年EFS率：免疫治療組57%，化療組43%；HR 0.68）。

CheckMate-816中國亞組EFS結果

不僅如此，盡管樣本量較小，但在各個關鍵亞組中也均可觀察到納武利尤單抗+化療的EFS獲益趨勢，不受疾病分期、病理類型、腫瘤細胞PD-L1表達水平等因素限制。

CheckMate-816中國亞組中，各關鍵亞組EFS結果

而在病理學主要終點——pCR方面，免疫治療組的中國患者的pCR率為25.0%，化療組為1.9%，改善超過13倍（OR 11.05），整體獲益趨勢也與ITT人群基本吻合（ITT人群pCR率：24.0% vs 2.2%，OR 13.94）。

CheckMate-816中國亞組pCR結果

值得一提的是，在接受新輔助免疫治療、并達到pCR的11名患者中，3年EFS率高達91%（非pCR患者45%），再次提示pCR與EFS密切相關，值得臨床關注。

CheckMate-816中國亞組中，免疫治療組pCR與非pCR患者EFS結果

從作用機制角度而言，免疫治療可通過激活自身免疫系統，持續“監控”并消滅體內遠處轉移的潛在來源，如微小殘留病灶（MRD），因而相比傳統療法，在降低遠處轉移風險方面有獨特優勢。

在此次公布的CheckMate-816中國亞組結果中，免疫新輔助治療在預防遠處轉移方面的效果極為突出，給人留下了深刻印象：納武利尤單抗+化療組3年無遠處轉移生存率高達81%，對比化療組（42%）幾乎翻倍，TTDM（time to distant metastasis，定義為從隨機化至遠處轉移或死亡的時間，以先發生為準） HR達到了近乎夸張的0.27，遠處轉移或死亡風險下降超過7成，并且和EFS一樣在ITT人群的高水準之上更進一步（ITT人群3年隨訪TTDM HR：0.55）。

CheckMate-816中國亞組TTDM結果

在實踐中，術后遠處轉移相比局部復發，預后往往更差，因此TTDM的獲益對于臨床意義重大：患者經過術前3個周期免疫新輔助治療，有效激發抗腫瘤免疫活性，清除遠處微轉移灶，改善治療結局。這一結果也再次提示我們，在新輔助治療這一治療的最早階段啟動免疫治療，其意義并不局限于圍手術期，而是可能產生良性的“連鎖反應”，給患者帶來貫穿整個治療周期的獲益——免疫治療，或許真的“早用更好”。

免疫新輔助治療在術前進行，因此其對后續手術的影響格外受到臨床關注，直到2021年ASCO大會公布的CheckMate-816手術結局，基本消除了廣大外科醫師的疑慮：對比化療，新輔助免疫治療不影響手術率和手術時機，也不增加手術難度和手術合并癥風險，不影響切除完整性。

本次更新的結果中，中國亞組的手術結局和ITT人群基本一致，在中國患者中再次印證了以上結論——免疫治療組在外科治療的多個主要指標方面，數值上均優于化療組，包括：

? 手術率更高（82%，化療組77%）

? 取消手術比例更低（16%，化療組23%）；

? 中位手術時間更短（156.5分鐘，化療組158分鐘）；

? 微創手術比例更高（31%，化療組24%）；

? 肺葉切除比例更高（58%，化療組49%）；

? R0切除率更高（97%，化療組93%）。

CheckMate-816中國亞組手術情況匯總

而在不良事件（AE）方面，免疫+化療的AE發生率和單純化療整體近似。格外值得一提的是，免疫+化療組手術相關AE的發生率在數值上低于化療組（任意級別：免疫+化療組78%，化療組83%；3-4級：免疫+化療組14%，化療組22%），且免疫+化療組無治療相關死亡事件發生，化療組出現1例。

CheckMate-816中國亞組AE匯總

這種AE方面“1+1<1”的現象在此前的ITT人群結果中也已有所體現，具體原因仍不明確。但無論如何，以上數據進一步夯實了中國醫師在臨床中開展新輔助免疫治療的信心。

自CheckMate-816研究首次亮相至今，已步入了第三個年頭。如果說此前陸續公布的結果給人的感受是“驚艷”，那么本次的中國亞組結果則讓國內臨床醫師在驚喜之余多了一份踏實與安心：就在今年年初，基于CheckMate-816，首個NSCLC新輔助免疫治療方案納武利尤單抗+化療在中國獲批，中國亞組的喜訊在此背景下可謂來得“恰逢其時”。中國人群更大的獲益趨勢可能與免疫治療對不同人種的療效差異有關（已在多項研究中有所體現）；但對于一項涉及手術的研究，這些結果無疑也是對中國團隊外科技術和經驗的高度肯定。

綜上，憑借在中國人群中大幅而全面的獲益、良好的安全性，疊加新輔助治療模式自身在應用層面的諸多優勢（需要的治療周期數較少、較易評價療效等），CheckMate-816方案進一步確立了在中國NSCLC手術綜合治療的領域的標準地位。盡管對于這一較新的治療模式臨床仍存在一些待解決的問題（如是否需要序貫輔助治療等），但相信只要廣大同仁在臨床中不斷精進技術、科學決策、勇于探索，相信必能為越來越多中國患者帶來治愈的希望。