如何面對免疫藥物的耐藥

以PD-1、PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑（免疫制劑）是近年來抗腫瘤臨床診療上的大明星，很多腫瘤患者因為此類藥物的神奇作用而獲得了新生。然而，任何的事物總是有著他的普遍性特點，即便是再好的治療藥物，在使用一段時間以后也會產生無效或者是治療耐藥，在這其中，PD-1、PD-L1發生耐藥最為常見。自2006年第一款PD-1抗體在歐美等國家啟動了臨床試驗研究以來，已有超過了約15%-20%的腫瘤患者出現了不同程度的耐藥現象。

對于免疫檢查點抑制劑的使用，PD-1、PD-L1為代表的抗腫瘤免疫治療主要的作用機制就是阻斷了PD-1、PD-L1的信號傳導通路，再實施免疫系統、免疫細胞的激活來實現腫瘤細胞的殺傷。如此看來，做到了知己知彼才是我們在克服耐藥問題上首要工作，然后再施以對應的應對措施。

對于部分惡性腫瘤患者，在實施首次免疫制劑的治療過程中，就表現出治療無效的結果。對于這種腫瘤患者，可能是治療一開始就是失敗的，也是一種開始就表現為耐藥的模式，這樣的情況也可以被理解為原發性的耐藥，即此類患者本身就不適合實施免疫治療，這部分患者、情況約占全部患者的40%。如此的后續治療以直接更換其他治療藥物、措施為主。

對于部分開始治療有效，后續治療中無效的患者，則稱之為繼發性耐藥。這需要確定耐藥的部位，找到耐藥的原因，再根據具體原因進行必要的克服耐藥治療，如果可以實施這樣的診療方案，應該說，這就成為應對免疫制劑耐藥的最佳治療手段。

在臨床上，當發現PD-1、 PD-L1藥物發生耐藥以后，可以在產生耐藥的病灶部位，通過對出現的最新進展的病灶，實施新病灶的重新穿刺或者組織學活檢。最新的進展區域組織病理學檢查過程中，獲得的組織學材料是明確患者病灶情況的最佳組織學材料。

與之同時，也需要對病理組織進行必要的檢查，可以發現部分病人的耐藥是由于一些特殊部位，如TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達，對于這樣的結果，在治療上可以選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，把導致耐藥發生的因素給處理掉，如此也就成為了最為具有針對性、最直接、最好的克服耐藥發生的診療方案。

對于部分暫時尚不能明確耐藥原因的患者，多數情況下則需要對患者實施再此評估、評價，并且具有針對性的采用多種治療手段。在目前的治療上，有更換其他免疫藥物的，但是其有效率比較低，約為6%左右，這些模式一般不推薦使用。在多數情況下，會實施多種腫瘤聯合治療方案，這些也不失為一個不錯的選擇。

目前，臨床上使用最多的則是我們常用的，已經明確的，具有一定治療療效的模式，如放射治療、聯合化療藥物、聯合血管靶向藥物、聯合細胞治療、CTLA-4治療等治療措施。如此的治療有效率可以調節、改善到30%-60%左右。

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