ASCO 環球前獻 | 口頭報告專場：轉移性結直腸癌的全身治療策略探索

一年一度的腫瘤界學術盛會——2023美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間2023年6月2日-6日在美國芝加哥火熱召開。ASCO年會致力于癌癥的預防、治療和改善患者管理，以展示腫瘤的基礎研究和臨床最新研究為特點，討論當前國際先進的治療方法，備受全球腫瘤界專家學者的關注。

在轉移性結直腸癌（mCRC）治療領域，備受關注的AtezoTRIBE（摘要3500）1和DESTINY-CRC02（摘要3501）2于口頭報告專場公布了最新結果，醫脈通編輯整理如下。

免疫檢查點抑制劑（ICI）無可爭議地改善了錯配修復缺陷/高度微衛星不穩定（dMMR/MSI-H）型mCRC患者的生存獲益，然而此類患者僅占全部mCRC患者的5%左右，約95%的錯配修復正常/微衛星穩定（pMMR/MSS）型mCRC患者難以從免疫治療中獲益。基于此，II期AtezoTRIBE研究對阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療的療效進行了評估，研究者在此更新了總生存期（OS）結果。

研究的納入標準為既往未接受治療的mCRC患者，患者隨機分配（1:2）接受5-FU+LV+奧沙利鉑+伊立替康（FOLFOXIRI）聯合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗治療（干預組）或FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗（對照組）治療。研究的主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括PFS2和OS等。研究設計如圖1所示。

圖1 研究設計

研究共納入218例患者，其中干預組145例，對照組73例，兩組的患者基線如表1所示，兩組均有92%的患者為pMMR患者。

表1 患者基線特征

中位隨訪37個月后，針對主要終點PFS的分析顯示，干預組中位PFS為13.1個月，對照組為11.5個月（HR=0.71，95%CI：0.58-0.87，p=0.015），如圖2所示。

圖2 PFS分析

針對OS的分析顯示，干預組和對照組的中位OS分別為33.0個月和27.2個月（HR=0.81，95%CI：0.63-1.04，p=0.136），如圖3所示。

圖3 OS分析

亞組分析顯示，MMR狀態、腫瘤突變負荷（TMB）和免疫評分IC（IS IC）是PFS的影響因素，IS IC是患者OS的影響因素，如圖4所示。

圖4 PFS和OS亞組分析

針對pMMR隊列的PFS分析顯示，干預組和對照組的中位PFS分別為13.0個月和11.5個月（HR=0.79，95%CI：0.64-0.97，p=0.073），如圖5所示。

圖5 pMMR隊列患者的PFS分析

針對pMMR隊列的OS分析顯示，干預組和對照組的中位OS分別為30.8個月和26.9個月（HR=0.83，95%CI：0.64-1.07，p=0.172），如圖6所示。

圖6 pMMR隊列患者的OS分析

研究者此次未更新安全性結果。

該研究證實，FOLFOXIRI聯合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗可顯著改善mCRC患者的PFS，并觀察到OS的獲益趨勢。對于pMMR隊列，MMR狀態、TMB和IS IC是PFS和OS的影響因素，這些生物標志物或可為免疫治療未來的獲益患者群選擇提供助力。研究者認為，應在高IS IC評分的pMMR型mCRC患者中進一步評估該策略的療效和安全性，為此類患者提供更多的免疫治療臨床選擇。

HER2是mCRC治療領域重要的靶向治療突破口，HER2+ mCRC約占mCRC的2%-3%左右。抗體藥物偶聯物（ADC）已經在多種HER2+腫瘤患者的治療中大放異彩。在mCRC中，DESTINY-CRC01提示6.4 mg/kg的德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2+ mCRC中存在抗腫瘤活性，基于此，研究者設計了多中心、II期DESTINY-CRC02研究，旨在評估5.4 mg/kg和6.4 mg/kg劑量水平的德曲妥珠單抗在HER2+ mCRC患者中的療效和安全性。

研究的納入標準為RAS野生型或突變型、BRAF野生型的經治型HER2+ mCRC患者，患者的HER2狀態需經中心確認為免疫組化（IHC）3+或IHC2+/原位雜交（ISH）+。患者隨機（1:1）分配接受德曲妥珠單抗5.4 mg/kg q3w治療或德曲妥珠單抗6.4 mg/kg q3w治療，研究的第1階段共納入80例患者，兩治療組各40例；第2階段中，42例患者進入5.4 mg/kg德曲妥珠單抗治療組。研究的主要終點是盲法獨立中心評審（BICR）的確認客觀緩解率（cORR），次要終點包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、PFS、OS和安全性等。研究設計如圖7所示。

圖7 研究設計

針對患者基線的分析顯示，84例5.4 mg/kg治療組患者的中位年齡為59.1歲，RAS野生型患者占比為82.9%，72.0%的患者存在肝轉移，中位既往治療線數為3；40例6.4 mg/kg治療組患者的中位年齡為62.3歲，RAS野生型患者占比為85.0%，65.0%的患者存在肝轉移，中位既往治療線數為4。

5.4 mg/kg治療組患者的cORR為37.8%，均為部分緩解（PR），cDCR為86.6%；6.4 mg/kg治療組患者的cORR為27.5%，均為部分緩解（PR），cDCR為85.0%。其他疾病緩解情況分析如表2所示。

表2 疾病緩解情況

5.4 mg/kg治療組患者的中位PFS為5.8個月，6.4 mg/kg治療組患者的中位PFS為5.5個月，如圖8所示。

圖8 PFS分析

5.4 mg/kg治療組患者的中位OS為13.4個月，6.4 mg/kg治療組患者的中位OS未達到，如圖9所示。

圖9 OS分析

安全性分析顯示，5.4 mg/kg治療組中藥物相關治療突發不良事件（TEAE）發生率為91.6%，其中≥3級藥物相關TEAE發生率為41.0%，嚴重藥物相關TEAE發生率為13.3%，1例患者因藥物相關TEAE死亡。6.4 mg/kg治療組中藥物相關TEAE發生率為94.9%，其中≥3級藥物相關TEAE發生率為48.7%，嚴重藥物相關TEAE發生率為15.4%，未發生藥物相關TEAE所致死亡。兩組最常見的TEAE如表3所示。

表3 常見TEAE分析

5.4 mg/kg和6.4 mg/kg德曲妥珠單抗治療均顯示出良好的抗腫瘤活性，且前者的cORR更高。兩種劑量的安全性均總體可控，與既往的已知安全性一致，且5.4 mg/kg治療組的TEAE發生率更低。研究者認為，上述結果支持5.4 mg/kg德曲妥珠單抗治療成為此類患者的最佳治療劑量。