乳腺癌是女士最普遍的惡變腫瘤，嚴重威脅人們的身心健康。現階段研究發覺，乳腺癌發病機制繁雜，牽涉到好幾條信號通路的調節，在其中磷脂酰肌醇3-蛋白激酶（PI3K）信號通路變成近些年的研究網絡熱點。

前不久，醫脈通榮幸邀約到武大中心醫院的姚峰專家教授，就“PI3K信號通路對乳腺癌患者管理方法的危害以及檢驗方式”開展共享。

姚峰專家教授

武大中心醫院甲狀腺甲狀腺囊腫普外 主任醫生 碩導

國家衛健委乳腺癌單病種診治技能提升新項目權威專家聯合會委員會

湖北臨床醫學腫瘤學好乳腺癌協會主委

湖北防癌研究會乳腺癌協會副主委

PI3K信號通路在乳腺癌中的功效

PI3K信號通路是體細胞內重要的通信核心區，在信號轉導和細胞的增殖、細胞凋亡、新陳代謝和毛細血管形成等全過程中具有關鍵的緩沖作用，其信號通路的過多激話是乳腺癌產生發展趨勢的緣故之一^[1,2]。

該通路中有好幾個可靶向治療的重要分子結構，在其中PI3K、蛋白激酶B（Akt）和雷帕霉素靶蛋白質（mTOR）是通路中三個關鍵的聯接核心區。

PI3K坐落于通路的上下游，活性后可將磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3,4,5-三硫酸銨（PIP3），從而激話AKT、mTOR等中下游效用分子結構^[1-4]。

圖1 PI3K信號通路

PI3K是能參加多種多樣生理學全過程的蛋白激酶大家族，現階段已經知道參加腫瘤的主要是IA型PI3K，由催化亞基p110和調整亞基p85構成，在其中p110由PIK3CA編號。

基因遺傳結構域的崎變會造成 PI3K信號通路的出現異常激話，進而推動腫瘤的發展趨勢，而最普遍的基因遺傳出現異常便是PIK3CA遺傳基因突變。此外，PTEN的失特異性突變也會造成 該信號通路的出現異常激話^[1-4]。

數據信息顯示信息，PI3K信號通路中的分子結構更改在乳腺癌患者中很普遍。上海復旦腫瘤醫院門診開展的一項我國乳腺癌患者（149例）調研發覺，約60%的患者伴隨PI3K通路基因變異^[5]。

國外的研究中，約40％雌激素受體（ER）呈陽性/人外皮細胞生長因子蛋白激酶（HER2）呈陰性乳腺癌患者會產生PIK3CA遺傳基因突變^[3]。

PI3K信號通路出現異常對乳腺癌患者管理方法的危害

PI3K信號通路出現異常可預測分析患者愈后和藥品功效

PI3K信號通路的出現異常激話不但是乳腺癌產生發展趨勢的關鍵體制，還是乳腺癌醫治抗藥性的緣故之一^[1,6]。

比如，在HER2呈陽性乳腺癌新輔助治療中，NeoSphere、NeoALLTO、GeparQuinto等研究顯示信息，PIK3CA突變型患者病理學放任不管的可能性較野生型患者更低，無進度存活期較短，提醒PIK3CA突變是抗HER2新輔助治療的抗藥性標識物^[7-9]。

除此之外，在APHINITY研究根據F1CGP的生物標志物剖析中，PI3K信號通路出現異常與HER2呈陽性輔助醫治的發作風險性提升具備關聯性^[10]。并且，CLEOPATRA研究的生物標志物分析表明，PIK3CA突變是末期HER2呈陽性乳腺癌患者的欠佳愈后要素^[11]。

EMILIA研究提醒，PIK3CA突變與接受卡培他濱 拉帕替尼醫治患者負相關PFS（突變型 vs. 野生型：4.三月 vs 6.4月）和總OS（17.三月 vs 27.10月）較短有關，而T-DM1比照卡培他濱 拉帕替尼的獲利不依賴于PI3KCA突變情況（野生型：9.10月 vs 6.4月; 突變型：10.10月 vs 4.三月），改進了PI3K突變群體的愈后^[12]。

這種研究均提醒，PI3K信號通路出現異常是否對乳腺癌患者的愈后和治療方案的功效有預測分析使用價值。

靶向治療PI3K信號通路的藥品效果明顯

由于PI3K信號通路在乳腺癌中充分發揮著關鍵功效，坐落于該信號通路上中下游的靶標也備受親睞。現階段多種多樣已獲準或在研的靶向治療PI3K信號通路的藥品顯示信息出優良的乳腺癌治療效果。

比如Alpelisib，一種α非特異PI3K緩聚劑，根據SOLAR-1研究于今年五月得到 英國FDA準許用以醫治閉經后女士和男士乳腺癌患者，實際為：接受內分泌失調療法治療后病況進度、帶上PIK3CA突變、生長激素蛋白激酶（HR） /HER2-部分末期或轉移癌乳腺癌患者。

SOLAR-1是一項任意、雙盲、安慰劑對照III期研究，顯示信息在以往接受過內分泌治療的HR /HER2-/PIK3CA突變患者中，Alpelisib協同氟維司群對比單藥氟維司群明顯增加PFS（11.0月vs 5.10月），并提升 總減輕率（26.6% vs 12.8%）^[12]。

BYLieve研究進一步說明，PIK3CA突變患者在CDK4/6緩聚劑醫治進度后仍能從Alpelisib中獲利，6個月無病癥進度的患者占比為50.4%，總減輕率ORR為17.4%^[13]。

依維莫司是第一代mTOR緩聚劑，BOLERO-2研究顯示信息，在依西美坦的基本上添加依維莫司對比單藥依西美坦能為HR /HER2-末期乳腺癌患者出示明顯的存活獲利（PFS 7.8個月 vs 3.2個月）^[14]。

NCCN手冊也強調，依維莫司可做為HR /HER2-遷移或發作乳腺癌的二線或后線治療方案。有直接證據說明，PIK3CA H1047R是依維莫司功效預測分析的潛在性標識物，并且HER2呈陽性末期乳腺癌患者中存有PIK3CA突變、PTEN缺少或PI3K通路過多活躍性時依維莫司增加PFS的實際效果更明顯^[15,16]。

AKT緩聚劑做為潛在性的靶向治療癌癥藥物仍處在初期研究環節。現階段的二期臨床研究提醒，PIK3CA/AKT1/PTEN突變轉移癌三呈陰性乳腺癌（mTNBC）患者可從AKT緩聚劑中獲利^[17]。

值得一提的是，現階段我國在研PI3K緩聚劑絕大多數還處在1期或2期臨床醫學環節，并未有該靶標商品獲準發售。

但是令人激動的是，近期我國國家藥品監督管理局藥物審評中心（CDE）全新公示公告，1類藥物PI3Kα非特異緩聚劑GDC-0077在我國申請臨床研究用以醫治部分末期或轉移癌實體腫瘤患者，并得到 審理。

它是該商品初次在我國申請臨床醫學。Clinicaltrials.gov網址顯示信息，現階段GDC-0077有二項臨床研究備案信息內容。GDC-0077是一款 PI3Kα非特異緩聚劑，替代性抑止PI3Kα，并可造成 突變PI3Kα溶解，進而造成更超強力，更長久的抑止實際效果。

期待GDC-0077將來在我國臨床研究中獲得顯著成績，造福眾多我國乳腺癌患者。

乳腺癌中PI3K信號通路更改的檢驗

對于PI3K信號通路中分子結構更改，臨床醫學研究中應用的方式包含聚合酶鏈式反應（PCR）法、免疫系統組織化學（IHC）法和二代測序（NGS）技術性。

在SOLAR-1研究中，PIK3CA突變根據PCR法開展，最普遍的 PIK3CA 突變種類均能從 alpelisib 醫治中獲利^[12]。后應用二代測序（NGS）技術性FoundationOne急性白血病 CDx（F1CDx）對試品開展描述性研究轉錄組測序。

根據PCR評定的PIK3CA突變患者序列中，接受alpelisib 氟維司群醫治患者的病癥進度風險性減少了35%；而根據NGS技術性評定的PIK3CA突變患者序列中，患者的病癥進度風險性減少了45%^[12,18]。

現階段，英國FDA已準許F1CDx作為alpelisib協同氟維司群的隨著確診^[19]。

LOTUS研究致力于評定AKT緩聚劑Ipatasertinib 紫杉醇醫治末期TNBC 的功效，選用IHC 和 NGS技術性檢驗PI3K信號通路有關突變。在運用 NGS技術性的103名試驗者樣版中，42名試驗者（41%）有與PI3K通路有關的突變；

在運用NGS技術性檢驗出PIK3CA AKT1突變的29名試驗者中，僅有6名試驗者（29%）在運用IHC法的檢測中發覺PTEN的缺少（圖2）^[20]。該研究提醒，NGS法比IHC法可更全方位地檢驗PI3K通路有關的突變，預測分析藥品功效的使用價值高些。

圖2 LOTUS研究中，生物標志物的診斷率

總結

PI3K 信號通路是胞內重要的通信核心區，該通路中有好幾處抗腫瘤靶標。PI3K信號通路中的分子結構更改在乳腺癌中很普遍，突變頻率約40%-60%，可對臨床醫學患者管理方法造成多種多樣危害：

（1）PI3KCA突變造成 抗HER2新輔助治療抗藥性，提升HER2呈陽性乳腺癌輔助醫治的發作風險性；

（2）PI3KCA突變預兆末期HER2呈陽性患者的欠佳愈后；

（3）PI3KCA突變具體指導末期HER2呈陽性患者的服藥挑選；

（4）現階段有多種多樣獲準或是在研的靶向治療 PI3K 信號通路藥品，提醒針對乳腺癌的醫治使用價值。

對于PI3K信號通路中分子結構更改，臨床醫學研究中操作方法包含PCR、IHC和NGS。LOTUS研究顯示信息，NGS方式較IHC方式有更強的預測分析藥品功效的使用價值。現階段NGS技術性F1CDx早已獲準用以Alpelisib的隨著確診。

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