“2 3”治療方式為什么是末期EGFRm NSCLC的首選？

肺癌的患病率和患病率處于在我國惡變腫瘤之首，非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最普遍的病理學種類，約占肺癌數量的80%~85%。傳統式的細胞毒類藥促使NSCLC治療獲得了一定的功效，可是治療實際效果不盡如人意，患者的存活期廣泛較短。

在中國，約50%的非小細胞肺腺癌患者帶上EGFR遺傳基因突變，自打發覺EGFR驅動基因突變至今，靶向治療藥物的迭代更新與升級打開了肺癌治療的精準醫學時期。

現階段，對于更為普遍的EGFR突變NSCLC治療，現有三代EGFR-TKI可選，其一線用藥首選和藥品的“排兵布陣”仍然有很多非常值得討論的地區。“醫療界”榮幸邀約到青島市中心醫院門診的馬學真專家教授為大家解讀精準醫學時期下，NSCLC靶向治療治療對策的提升。

精確檢驗是精確治療的前提條件，基因檢查實際意義重特大

肺癌遺傳基因突變檢驗的實際意義就取決于能夠依據遺傳基因突變檢驗的結果挑選靶向治療治療藥品，開展精準醫療精確治療，進而提升 肺癌患者的存活率。馬專家教授注重：“精確治療的前提條件是精確檢驗，沒有精確檢驗就算不上精確治療。

現階段，基因檢查早已進到二代測序（next generation sequencing，NGS）的時期，做基因檢查的關鍵目地取決于找到患者是不是有靶向治療治療的驅動基因，說白了‘有靶射擊，無靶免疫系統’，而精確檢驗的確立分析則是人性化治療的前提條件。”

白毛雞矢藤全方位的基因檢查助推更強、更精確的治療

馬專家教授強調，“基因檢查針對肺腺癌患者來講實際意義更為重特大，因為其發病機制科學研究地非常清楚，肺腺癌患者中70%-80%可能存有驅動基因突變，普遍的有EGFR、ALK、ROS1和c-MET，自然也有一些少見的遺傳基因突變。

如今根據NGS檢測，遺傳基因突變的診斷率進一步提高。精準醫學主要是將臨床數據與分子生物學標識物測量融合起來，來獲得有目的性、改變現狀品質、提升 存活功效的精準醫療治療。”

全新的《順鉑期原發性肺癌中國治療指南（2020年版）》強調：強烈推薦全部病理診斷為肺腺癌、帶有腺癌成份的NSCLC患者，應在確診時基本開展EGFR遺傳基因突變、ALK融合基因、ROS1融合基因檢驗。

提議針對小的機構標本采集確診或不抽煙的鱗癌患者也開展EGFR遺傳基因突變檢驗[1]。馬專家教授表述道，“針對鱗癌患者，若摘除的是小的機構標本采集，因為小的樣版不可以由點到面，可能混雜著腺癌成份，因此 還要開展基因檢查，從這當中能夠獲得一些免疫系統治療或是靶向治療治療的信息內容。”

最終，馬專家教授還注重了動態性基因檢查的必要性：“患者在接受治療后通常在8-10個月便會產生進度，實際上假如開展兩月一次的動態性檢驗，會更早地發覺病癥工作進展，而動態性檢驗使我們從處于被動應變力變成了主動進攻，因此 開展基因檢查的實際意義重特大。”

EGFR-TKI三代同堂，怎樣提升服藥對策？

末期EGFR比較敏感突變呈陽性NSCLC患者的一線治療早已展現出，一代、二代及三代EGFR-TKIs“三代同堂”的隆重開幕，如何選擇服藥是臨床醫學遭遇的難題難題。現階段從無進度存活期（PFS）和總存活期（OS）數據信息上看，第二代和第三代TKI藥品主要表現更為優異。

以第二代TKI藥品達可替尼為例子，其在ARCHER 1050科學研究中為原始治療的EGFR突變呈陽性末期NSCLC的產生了PFS和OS的獲利[2]，于2018年和今年各自得到 英國食品類藥監局（FDA）和中國國家藥監局（NMPA）的準許，變成EGFR突變NSCLC一線治療的挑選之一。

白毛雞矢藤綜合性功效與安全系數，“2 3”是首選治療方式

針對EGFR突變末期NSCLC患者，在臨床醫學治療全過程中，“1 3”、“2 3”、“3 X”治療方式均有運用。應對三代同堂的局勢，馬專家教授得出了有關服藥方式挑選的提議：“大家挑選藥品關鍵從功效和副作用2個層面開展綜合性考慮到，整體而言‘2 3’治療方式能夠為患者產生更長的存活。”

最先在功效層面，ARCHER 1050科學研究早已確認，與一代吉非替尼對比，達可替尼可使患者的負相關PFS增加5.5個月，做到14.7個月（p＜0.0001）；在其中，中國群體的功效更為明顯，負相關PFS乃至做到了18.4個月，達可替尼是現階段唯一一個在中國群體中PFS超出18個月的TKI。

在全體人員群體中，達可替尼較一代TKI的負相關OS增加7.3個月，達34.一個月（p=0.0438）。

次之，達可替尼抗藥性后仍然有治療挑選，ARCHER1017科學研究顯示信息達可替尼治療進度后，53%的抗藥性為T790M突變呈陽性，換句話說超出一半的患者事后能夠序貫三代奧希替尼治療，這種患者治療后還能增加約10個月的PFS。

圖1：ARCHER 1050科學研究PFS結果（左）和OS結果（右）

除此之外，馬專家教授表明：“二代TKI在治療全過程之中幾個特性，減輕率較高、減輕程度高、減輕時間快速。而且達可替尼的功效非常明顯，安全系數也不錯，達可替尼在粘膜、肌膚和內臟器官的副作用發病率較為少，而別的一代和三代TKI可能會出現心血管、肺臟、肝部的損害。此外，大家還能夠根據調節達可替尼的使用量來減少副作用，但功效并不會減少。”

“因此 綜合性現有的直接證據，我覺得末期EGFRm NSCLC患者選用‘2 3’的服藥方式要好于‘1 3’，也好于‘3 X’，由于大家‘2 3’后還能夠再次‘ X’。總體來說，達可替尼的‘2 3’是一種功效靠譜、副作用承受的治療方式，非常值得在臨床醫學中營銷推廣。”

在中國第17屆肺癌峰會專家共識中，早已將達可替尼做為21 L858R突變患者一線治療的首選強烈推薦計劃方案。

白毛雞矢藤達可替尼是唯一在21 L858R突變中有OS獲利的EGFR-TKI

除此之外，ARCHER 1050科學研究數據顯示，除開總群體、亞籍群體的明顯獲利，達可替尼對于21 L858R突變群體也做到了明顯的OS獲利。

馬專家教授強調，“EGFR最普遍的突變包含19號外顯子的缺少突變和24號外顯子的點突變，從臨床教學及其科學研究數據信息看，絕大多數的EGFR-TKI（包含一代、三代及其二代的阿法替尼）治療19外顯子突變群體的功效好些于21 L858R突變群體，

這可能因為21 L858R存有大量的‘并存突變’或是‘隨著突變’，導致一代和二代TKI對21 L858R的PFS和OS功效不佳。因而，找尋對于這兩大類突變結構域的優效藥品也是臨床實驗和臨床教學之中特別關心的難題。”

“ARCHER 1050的層次剖析顯示信息，L858R亞組的生存曲線顯著分離，達可替尼組負相關OS為32.5個月，較吉非替尼組的23.2個月增加了9.3個月，身亡風險性降低33.5%（HR=0.665，P=0.0203），這表明了相比達可替尼針對L858R突變的群體功效是十分明顯的。

因此 應對21 L858R突變的群體，我覺得達可替尼既是首選也是優選。將來，在末期EGFRm NSCLC治療中，達可替尼做為一線應用是一個發展趨勢，也是一個時尚潮流，伴隨著藥品進到醫療保險、價錢下降，藥品普適性的提升 ，這一治療挑選有希望變成流行。”

憧憬未來：“綜合全局性”才可以“決勝千里”

為了能夠更好地完成肺癌的精確治療方式，提升EGFR-TKI的治療適應能力，為大量患者產生更長的存活獲利，馬學真專家教授針對藥品的“排兵布陣”也得出了精彩紛呈看法。

白毛雞矢藤從全過程管理方法角度觀察，“2 3”方式產生更長存活和更強生活品質

“服藥的排兵布陣是以功效、副作用2個層面開展考慮到的，我們要擺脫‘代’的局限，而不是一代TKI沒合理后再挑選二代，二代不起作用后再挑選三代，大家一定要在EGFR比較敏感突變的患者之中做好服藥的考慮。”

馬專家教授強調，“最先達可替尼在中國群體、亞洲地區群體中的優點尤其顯著，中國群體PFS做到18.4個月，是唯一PFS超出18個月的EGFR-TKI，超出三代奧希替尼的17.8個月的PFS；

做為唯一給亞洲地區群體產生OS獲利的EGFR-TKI，達可替尼亞籍群體OS做到37.7個月（HR=0.759，P=0.0457），交叉一代增加8.6個月。而三代確認在亞籍群體無OS獲利。

此外，因為奧希替尼抗藥性體制比較復雜，2/3之上患者要挑選放化療，患者最后會重歸放化療的局限。”

馬專家教授進一步強調，“假如一線挑選達可替尼，其不但功效和奧希替尼非常，二線抗藥性后仍大約一半的患者可接受奧希替尼治療，得到 PFS進一步增加10個月的機遇。

因此 ，從病癥全過程管理方法視角而言，要盡可能爭得2個靶向治療藥物都用上，進而為患者產生更長的OS。更關鍵的是盡可能晚一點讓患者接受細胞毒藥品，產生幸福的生活品質。因而，以達可替尼一線的‘2 3’治療方式是不錯的挑選。”

白毛雞矢藤“線、面、體”綜合性考慮到，為患者產生更強的治療管理決策

除開“線”的序貫，在治療上也要重視“面”的協同。真實的世界研究發現，EGFR-TKI協同抗血管生成治療或放化療能大幅提高功效。馬專家教授表述道：“在靶向治療治療基本上協同抗血管生成治療，除開變小腫瘤之外，還降低了遷移和發作，二者具備協同作用。

因而，除開關心靶向治療藥物，還應當擴大到與別的治療方法的融合，擴張患者的獲益面。”

“此外我都尤其明確提出腫瘤專科醫生、腫瘤內科主任要跨界營銷，跨哪些界呢？腫瘤醫師要重視 ‘體’的考慮，從總體考慮，全身上下治療是不是能夠與部分治療如精確放化療、手術治療、消融、微創手術治療這些方式開展協同，這類協同則是以患者痊愈和長期性存活為治療總體目標，產生大量的獲利。”

最終，馬學真專家教授告知“醫療界”：在精準醫學的新時期下，不論是靶向治療治療還是免疫系統治療，最先要注重基因檢查的必要性，做到“有靶射擊，無靶免疫系統”，

在這個基礎上進一步探尋協同或是序貫抗血管生成治療、放化療、部分治療的可能性，做為后線治療的填補，為患者爭得更強的治療實際效果和更優的生活品質。

權威專家介紹

馬學真專家教授

青島市中心醫院門診 副院長、青島腫瘤醫院門診 副院長

山東大學二附院 副院長

主任醫生 博士研究生

山東省防癌研究會微生物治療聯合會 主委

青島醫學會腫瘤學技術專業聯合會 主委

論文參考文獻

[1] 中國醫師協會腫瘤醫生聯合會. Ⅳ期繼發性肺癌中國治療手冊（今年版）. 中華民族腫瘤雜志期刊.2020,42(1):1-16.

[2] Yi-Long Wu , Ying Cheng , Xiangdong Zhou,et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol . 2017 Nov;18(11):1454-1466.

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