2020 ESMO ASIA | 肺癌免疫治療和靶向治療重磅研究盤點

2020年歐洲腫瘤內科學會亞洲峰會（ESMO ASIA）年會將采用線上虛擬會議的形式，于11月20-22日隆重召開。醫脈通特梳理了肺癌免疫治療和靶向治療領域口頭報告專場和迷你口頭報告專場的重磅研究，與您分享！

免疫治療

?CS1001+化療有望成中國肺癌患者一線治療新選擇

背景和方法

CS1001是一種全長全人源化PD-L1靶向免疫球蛋白G4(IgG4)的單克隆抗體，耐受性良好。Ia/Ib期臨床研究中，在包括非小細胞肺癌（NSCLC）在內的多個瘤種中顯示出有希望的抗腫瘤活性。

GEMSTONE-302是一項隨機、雙盲III期臨床研究，旨在評估化療CS1001±化療一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。本次ESMO AISA大會上，同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授公布了研究結果。

研究納入符合條件初治晚期NSCLC患者。分層因素包括組織學類型（鱗狀或非鱗狀）、PD-L1表達狀態（≥1% vs <1%）、ECOG體力狀況評分（0或1）。

入組患者按2:1比例隨機分配接受 CS1001（1200 mg，Q3W，IV）或安慰劑+化療，至多4個周期，序貫CS1001或安慰劑維持治療，至多2年。主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS）。

主要結果

共479例患者納入研究，CS1001組和安慰劑組分別有320例和129例患者，兩組基線特征均衡。截止2020年6月8日（預設PFS中期分析時），CS1001組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為8.67個月和8.34個月。

CS1001對比安慰劑可明顯改善患者PFS，兩組中位PFS分別為7.8個月和4.9個月（HR=0.50，P＜0.0001），兩組的客觀緩解率（ORR）分別為61.4%和39.2%。

總生存期（OS）尚未成熟，但有改善趨勢（HR=0.66），兩組的中位OS分別為未達到和14.75個月。不論PD-L1表達和組織學類型如何，亞組分析也顯示出一致的生存獲益。

CS1001組和安慰劑組分別有61.9％和61.6％的患者發生了≥3級治療相關不良事件。除CS1001組發生1~2級免疫治療相關不良事件之外，兩治療組具有相似的安全性，未發現新的不良事件。

這是首個在中國開展的關于PD-L1+化療用于初治晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC一線治療的III期研究，不論組織學類型和PD-L1表達水平如何，CS1001+化療顯示出有臨床意義的PFS改善，且安全可耐受。該聯合治療有望成為晚期NSCLC患者新的一線治療選擇。

?首個CIK細胞免疫治療臨床研究，療效顯著！

背景和方法

目前，細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）治療肺癌尚無多中心臨床研究。天津醫科大學腫瘤醫院劉亮教授團隊開展了一項多中心、隨機對照研究，旨在評估CIK細胞免疫療法聯合化療在初治ⅢB/Ⅳ期鱗狀NSCLC患者中的療效。

這是一項II期研究，共納入90例患者，隨機分配接受CIK細胞免疫治療+吉西他濱+順鉑或吉西他濱+順鉑。主要終點為PFS，次要終點為OS。

主要結果

中位隨訪29.3個月時，CIK+化療組和化療組的中位PFS分別為8.7個月和4.0個月（HR=0.26，P < 0.001），中位OS分別為21個月和10.3個月（HR=0.22，P <0.001），兩組的ORR分別為62.2% 和31.1%（P <0 .001）。3級及以上不良事件分別為33.3%和42.2%

結論

研究數據顯示，CIK細胞免疫治療加入化療可顯著改善初治晚期鱗狀NSCLC患者的PFS和OS。

一線免疫單藥治療有望成PD-L1高表達NSCLC患者新選擇

背景和方法

EMPOWER-Lung 1 是一項多中心、開放標簽、全球III期研究，旨在評估PD-1抑制劑cemiplimab用于PD-L1≥50%（腫瘤細胞）初治IIIB\IIIC\IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC的療效和安全性。

入組患者隨機分配接受cemiplimab（350 mg Q3W IV）或研究者選擇的化療。允許化療組交叉至cemiplimab組。主要終點為BICR 評估的OS和PFS。在意向治療人群（ITT）和PD-L1 ≥50% ITT人群中進行數據分析。數據截止日期為2020年3月1日。

主要結果

cemiplimab組和安慰劑組分別納入356例和354例患者。中位隨訪13.1個月時，在ITT人群中，cemiplimab組和安慰劑組的中位OS分別為22.1個月和14.3個月（HR= 0.68，P=0.002），兩組的中位PFS分別為6.2個月和5.6個月（HR=0.59，P<0.0001）。

PD-L1 ≥50% ITT人群中，中位隨訪10.8個月時，cemiplimab組和安慰劑組的中位OS分別為未達到和14.2個月（HR=0.57, P=0.0002），兩組的中位PFS分別為8.2個月和5.7個月（HR=0.54，P<0.0001）。

交叉治療至cemiplimab組比率為73.9%。ITT人群中，cemiplimab組和安慰劑組的ORR分別為36.5%和20.6%，且cemiplimab組的中位緩解持續時間更長（21.0 個月和6.0個月），3級及以上不良事件發生率更低（37.2% vs 48.5%）

研究結論

研究顯示，雖然交叉率很高，一線cemiplimab治療仍可顯著改善PD-L1 ≥50%晚期NSCLC患者OS和PFS。Cemiplimab為這類患者提供了新的治療選擇。

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療有望用于EGFR TKI治療失敗患者

背景和方法

EGFR TKI獲得性耐藥轉移性NSCLC的治療仍存在巨大挑戰，這項研究評估了VEGF抑制劑+免疫治療+含鉑化療在亞組患者中的療效和安全性。

研究納入至少一種EGFR TKI治療失敗后的轉移性NSCLC患者。對于T790M突變患者，影像學確認的奧希替尼治療進展的患者允許入組。入組患者每三周接受阿替利珠單抗（1200mg）+貝伐珠單抗（7.5mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡鉑（AUC 5）治療，直至疾病進展。主要終點為ORR、PFS和OS。

主要結果

研究納入40例患者，中位年齡為62歲，超過一半（57.5%）患者為奧希替尼治療進展后患者。基線時，22.5%患者為穩定腦轉移患者。52.5%患者PD-L1<1%。

中位隨訪11個月時，ORR為62.5%，中位PFS為9.43個月。在接受治療并發生PD的31例患者中，11例患者為中樞神經系統（CNS）轉移，且是唯一的進展部位。中位OS仍未成熟，1年OS率為72.5%。

37.5％（15/40）患者發生治療相關3級及以上不良事件（AE），導致1例（2.5％）患者停止治療，和1例患者死亡（2.5％，心肌梗塞）。27.5％的患者發生2級高血壓。

2例患者無癥狀性肺栓塞，1例患者為深靜脈血栓。這2例患者都能夠在治療后恢復臨床試驗治療。免疫相關的AE發生率為32.5％（13/40）。除2例出現短暫性3級肝轉氨酶升高和4級多發性神經病的患者外，其余均為1-2級中度甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進和腎上腺功能不全。

研究結論

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑在EGFR TKI治療失敗后的轉移性NSCLC患者中顯示出有希望的療效。其療效與含紫杉類聯合方案相當。不良事件可控。

小細胞肺癌

尼拉帕利一線維持治療用于廣泛期小細胞肺癌

背景和方法

尼拉帕利是一種高選擇性PARP1/2抑制劑，已獲FDA批準用于卵巢癌的維持治療。臨床前研究顯示，尼拉帕利在鉑類敏感小細胞肺癌（SCLC）中具有一定的抗腫瘤活性。

上海交通大學附屬胸科醫院艾星浩教授開展了ZL-2306-005研究，這是一項隨機、雙盲、多中心III期研究，旨在評估尼拉帕利對比安慰劑用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者一線維持治療的療效和安全性。

研究納入ECOG PS 0或1、經一線依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑（4周期）治療達到完全緩解（CR）/部分緩解（PR）患者。患者按2:1比例隨機分配接受尼拉帕利或安慰劑維持治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

對于≥77 kg、血小板計數≥150,000/μL患者，尼拉帕利起始劑量為300mg QD，否則起始劑量為200mg QD。分層因素包括性別、LDH水平和預防性全腦照射（PCI） 史。主要終點為盲態獨立中心（BICR）評估的PFS和OS。次要終點包括研究者評估的PFS、安全性。

主要結果

2017年6月至2020年2月期間，研究納入34個地區的272例患者，其中185例隨機分配并接受了治療，尼拉帕利組和安慰劑組分別有125例和60例。2020年3月數據截止時，167例患者停止了治療，其中70例患者死亡，尼拉帕利組和安慰劑組的中位PFS分別為1.54個月和1.36個月（HR=0.66，P= 0.0242），中位OS為9.92個月和11.43個月（P= 0.9052）。尼拉帕利組和安慰劑組中3級及以上治療相關不良事件分別為34.4%和25%。

結論

尼拉帕利一線維持治療提高了SCLC患者PFS，未觀察到OS改善，OS數據尚未成熟。安全性可控。

CASPIAN研究更新：長期獲益患者的臨床特征

背景和方法

III期CASPIAN研究中，一線度伐利尤單抗（D）+鉑類/依托泊苷（EP）可顯著改善ES-SCLC患者的OS（HR=0.73，P=0.0047），中位隨訪時間超過2年時，仍有持續獲益（HR=0.75，P=0.0032）。

24個月界標分析顯示，免疫聯合治療組仍有22％患者存活。本次ESMO AISA大會，研究者公布了長期獲益患者的臨床特征和預后，以及ITT人群中TMB與療效的相關性。

805例ES-SCLC患者按1:1:1比例隨機分配接受D+EP、D+tremelimumab（T）+EP或EP治療。探索性分析探討了12個月以上PFS的長期獲益。使用FoundationOne CDx檢測方法評估組織中的TMB（tTMB）水平。

主要結果

數據截止至2020年1月27日時，D+EP、D+T+EP和EP治療組分別有45（17％）、42（16％）和12（5％）患者無病生存超過12個月。在所有治療亞組，PFS≥12個月亞組有利預后因素存在幾率更高（更多患者PS為0，女性患者較多，腦/肝轉移患者更少）。

與PFS<12個月相比，D+EP組中，PFS≥12個月患者亞組接受度伐利尤單抗治療的周期數更多（25個周期 vs 7個周期），ORR明顯改善（96％vs 63％），中位DoR更長（未達到 vs 4個月）和24個月OS率更高（77％vs 11%）。

EP和D+T+EP組觀察到類似的結果。在三個亞組中，ITT人群中有35%患者可評估tTMB。結果顯示，tTMB并不能預測D±T+EP對比EP（OS，PFS或ORR）療效的差異。

研究結論

所有治療亞組中，PFS超過12個月亞組患者的預期2年OS率>75%。在所有患者中，PFS≥12m的患者2年OS發生率均超過75％，盡管有不良預后因素例如基線腦或肝轉移。接受D+EP治療達到長期獲益的患者數量比僅接受EP達到長期獲益多3倍以上。度伐利尤單抗的長期獲益預測因素正在進一步探索中。

靶向治療

ADAURA研究：奧希替尼可使CNS疾病復發或死亡風險降低82%

背景和方法

中樞神經系統復發在NSCLC中很常見，并且是不良預后因素。在切除EGFR突變NSCLC患者中，包括CNS在內的復發部位是治療決策的關鍵考慮因素。既往研究顯示，奧希替尼在CNS轉移NSCLC患者中顯示出一定療效。

既往結果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS）顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和20.4個月（P＜0.0001，HR=0.17），研究達到了主要終點。

本次ESMO ASIA大會公布了中樞神經系統（CNS）復發模式的探索性分析結果。

入組患者按1：1比例隨機分配接受奧希替尼或安慰劑治療，指導疾病復發或停止治療，最多3年。復發模式和CNS DFS為探索性分析終點。術前或入院時，需進行MRI / CT腦部掃描（基線），無癥狀時不需要檢測。復發分層因素包括局部/區域轉移和/或遠處轉移。數據截止日期為2020年1月17日。

主要結果

共納入682例患者，奧希替尼組和安慰劑組分別有339例和343例患者。與安慰劑組相比，奧希替尼組的復發事件更少。中位隨訪22個月時，共45例患者發生CNS轉移，奧希替尼組和安慰劑組分別有6例和39例。奧希替尼組和安慰劑組12個月時CNS復發率分別為＜1%和7%。中位CNS 無病生存期（DFS）分別為未達到和48.2個月（HR=0.18，P<0.0001）。

研究結論

奧希替尼組顯示出有臨床意義的CNS DFS改善，CNS疾病復發或死亡風險降低82%。研究結果進一步證實奧希替尼可降低可切除EGFR突變NSCLC患者CNS復發風險。

Sotorasib用于晚期NSCLC，DCR達92.5%！

背景和方法

I期CodeBreak 100研究顯示，KRAS G12C 抑制劑sotorasib在結直腸癌和NSCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。本次會議上，研究者再次公布了sotorasib在NSCLC患者中的療效數據與生物標志物分析結果。

關鍵入組標準包括KRAS p.G12C突變、既往接受過系統治療。主要終點為安全性，關鍵次要終點包括ORR、DCR、DOR和PFS。

主要結果

截止2019年1月17日，共40例NSCLC患者納入該研究，中位年齡為68歲。2020年3月25日數據截止時，分別有77.5%和47.5%患者分別接受過至少二線治療、三線治療方案。

位隨訪10.2個月時，7.5%患者因不良事件停止治療，無劑量限制性毒性出現。中位PFS為6.9個月，ORR為30%，數據截止時，12例緩解者中有7例患者仍在緩解，DCR達92.5%。

數據截止時，10例（25.0%）患者仍在治療中且無疾病進展（PD），9例（22.5%）患者死亡。18例患者的KRAS p.G12C MAF數據可用，其中5例為PR、12例為SD、1例為PD。

研究顯示，KRAS p.G12C MAF與患者應答無明顯相關性（P = 0.80 PR vs SD）。11例患者PD-L1數據可用，2例PR患者的中位PD-L1 TPS為3%，8例SD患者的中位PD-L1 TPS為0%，1例PD患者的PD-L1 TPS為75%（Wilcoxon P = 0.044 PR vs. SD）

研究結論

在經多線治療的NSCLC患者中，sotorasib顯示出持久的應答。達到疾病控制患者的中位PFS為6.9個月，目前有限的數據顯示，KRAS p.G12C MAF和PD-L1表達均不能預測sotorasib的療效。

Tepotinib亞洲亞組數據出爐，DCR達81.6%

背景和方法

Tepotinib是一種高選擇性、潛在的MET抑制劑，在MET 14外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。已在日本獲批上市，II期VISION研究中，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR為44.5–47.4%，研究者評估的ORR為54.7–58.3%，患者幾乎都在6周內開始應答。本次ESMO AISA大會公布了亞洲亞組患者研究結果。

研究納入經液體活檢或組織活檢檢測確認的EGRF/ALK突變陰性、MET外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者。入組患者接受tepotinib（500 mg QD）治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性或退出。主要終點為IRC評估的ORR，次要終點包括研究者評估的ORR、DOR、PFS和安全性。

主要結果

2020年1月1日數據截止時，38例患者亞洲患者可評估療效，32%為女性，39%為非吸煙者，32%患者為初治患者。亞洲患者的療效數據與全球數據一致，IRC 評估的ORR為47.4%，研究者評估的ORR為60.5%，IRC 評估的DCR為68.4%，研究者評估的DCR為81.6%，中位PFS未成熟，但已達到11個月。

最常見的不良事件（任何原因）是周圍性水腫、血肌酐升高和腹瀉。26％的患者發生了≥3級治療相關不良事件（TRAE）。TRAE導致28％患者劑量減少，36%患者暫時停藥，10%患者和永久停藥。

研究結論

Tepotinib在MET14外顯子跳躍突變亞洲NSCLC患者中顯示出強效、持久的臨床活性，且不良事件可控。

356MO – Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence (ID 502)

381MO – Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib) (ID 538)

383MO – Tepotinib in Asian patients (pts) with advanced NSCLC with MET exon 14 (METex14) skipping (ID 293)

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