全新的免疫療法-Tebentafusp，有望攻克持續近40年的癌癥難題，大型三期臨床試驗初步數據出爐，死亡風險降低49%！

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今天，我們來說說這個全新的抗癌藥-Tebentafusp。這不僅是一堆“看似毫無邏輯”的字母，它可能代表著腫瘤免疫治療未來的發展方向。

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毫無疑問，以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫治療是過去十幾年，癌癥治療領域最大的突破。實際上，PD-1抗體不僅直接提供了藥物，更為癌癥治療打開了一扇大門，讓我們意識到：通過調節免疫系統來治療癌癥。

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而調節免疫系統的方式有很多種，PD-1只不過是目前最成功的的一種，還有多種免疫治療手段（CAR-T/TIL/TCR-T等），還在持續探索中。

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就在前天，免疫治療領域再傳佳音：11月23日，美國Immunocore公司宣布其創新性免疫藥物Tebentafusp的Ⅲ期試驗取得中期積極結果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡風險降低49%。

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必須一提的是，葡萄膜黑色素瘤是極度難治的癌癥類型，近40年來沒有重大進展；同時，目前風頭正盛的PD-1類藥物，對這類患者的有效率基本是個位數。

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也就是說：Tebentafusp作為免疫治療的“后浪”，通過大規模三期臨床試驗，可能達到了目前PD-1無法企及的高度。那對于其它癌癥類型，我們也非常期待Tebentafusp的優異表現。

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Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶頸，1年OS高達73%

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為了驗證tebentafusp的療效，臨床醫生進行了一個代號為IMCgp100-102的三期臨床試驗，招募了378例已無法治療的mUM患者，以2：1的比例被分為了兩組：

• 第一組接受tebentafusp治療；
• 另一組由研究人員選擇其他療法進行治療（mUM目前缺乏可用的獲批療法），包括：82%K藥，12%Y藥，6%化療。

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盡管，目前的研究數據尚未完全成熟，但研究人員估計目前Tebentafusp組的一年生存率高達73%，優于其他療法組的58%。風險比率HR是對照組的0.51倍，即降低了死亡風險49%。同時，該結果和之前的Ⅱ期研究中觀察到的延長OS的療效是一致的。

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Tebentafusp：雙特異性的結構設計

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Tebentafusp的工作原理跟之前報道的免疫治療藥物都不太一樣，它其實是一個雙特異性抗體，具體結構如下：

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頭部：是一個改造的TCR，可以特異性的識別腫瘤細胞表面的抗原（gp100），據說親和力是普通抗體的9倍；

尾巴：是一個抗CD3 scFv部分，可以募集和激活T細胞

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所以，Tebentafusp有點像一個“雙面膠”，一方面牢牢抓住腫瘤細胞，另一方面特異性的結合T細胞。這樣，就直接把腫瘤細胞和T細胞拉到了一起。

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更有意思的是，Tebentafusp不需要T細胞特異性識別腫瘤細胞，可以招募更多活化的細胞。這一點，是跟PD-1不一樣的，PD-1只能通過激活腫瘤特異性的T細胞（可能只占1%，甚至更少），Tebentafusp卻可以抓住任何活化的T細胞（估算為50%吧）。

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Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理，大家可以看一下。

打破過去免疫抗體藥物的局限性，有望將識別靶點從10%提高到90%

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我們都知道國內已上市的PD-1/L1療法的藥物已經有了8款，而且8款免疫藥物無論是單藥使用，還是各種組合療法的使用，都是喜報頻出。

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但不可否認的是，在大部分PD-L1表達陰性人群中，使用PD-1/L1藥物是很難獲益的。擁有特殊設計的TCR-T療法則有望解決這個難題。

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Immunocore的研究者表示，TCR-T技術將有望突破免疫學上的“冷腫瘤”。所謂“冷腫瘤”可以簡單的理解為沒有或者少有浸潤淋巴細胞的腫瘤，即腫瘤沒有免疫原性，使用PD-1/L1藥物的有效率可能很低，療效不佳。

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經過特異性設計的TCR-T療法，通過一系列的分子結構設計，實現對各種癌細胞的特異性識別，這將突破過去免疫抗體的適用局限性，未來將有望實現靶點識別從10%到90%的飛躍。

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相信這次TCR-T療法打破轉移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率，為患者贏得更長生存期，不僅僅是讓遲遲沒有關鍵臨床驗證的免疫新療法有了強有力的支撐，更是未來這項免疫新療法廣大前景的開端。我們非常期待更多的免疫新療法出現，造福患者。

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參考文獻：

[1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre

[2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for theTreatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2019 Jul 11;11(7):971.doi: 10.3390/cancers11070971. PMID: 31336704; PMCID: PMC6679206.

封面圖來源：攝圖網

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