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2020年晚期非小細胞肺癌一線免疫治療有哪些進展？未來，免疫治療有哪些新靶點值得期待？快來一文看懂。
近日，2020中山肺癌論壇順利召開。大會上，來自上海交通大學附屬胸科醫院的韓寶惠教授針對非小細胞肺癌（NSCLC）一線免疫治療進行分享，詳細盤點晚期NSCLC免疫治療現狀和未來發展方向。
韓寶惠教授的大會報道主題
顧往昔：肺癌步入免疫治療時代，國內外指南均作一線治療推薦
■ 國外指南推薦情況
從2020第四版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）NSCLC指南來看，對于EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者，無論是PD-L1高表達（≥50%）、中等表達（≥1%-49%）或陰性（＜1%），免疫治療已經成為一線治療的標準方案，取代了傳統化療的地位。
根據PD-L1表達不同，可選擇的免疫藥物組合包括免疫單藥、免疫聯合化療、雙免疫組合、免疫+抗血管生成藥+化療。
2020年第四版NSCLC NCCN指南推薦情況
■ 國內指南推薦情況
再來看看國內NSCLC的指南，在《2020CSCO（中國臨床腫瘤學會）非小細胞肺癌診療指南》中，根據非鱗癌和鱗癌進行劃分后，一線治療的I級和II級推薦中有不少免疫±化療的可選方案。
《2020CSCO非小細胞肺癌診療指南》一線治療推薦
看今朝：八大研究閃爍2020年國際腫瘤會議，免疫治療百花齊放
今年，在數大國際腫瘤大會上——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會和世界肺癌大會（WCLC）等，分別公布了免疫一線治療晚期NSCLC的八項重點研究結果，推動了2020年免疫向前躍進，以下細說。
1.KEYNOTE-189研究：PD-1單抗+化療做到了一線全人群獲益，療效不受PD-L1表達和TMB限制
KEYNOTE-189 III期研究納入了616例EGFR/ALK陰性初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用帕博利珠單抗+化療（培美曲塞+鉑類）vs化療進行治療。
最終分析顯示，PD-1單抗+化療組的中位總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）遠超化療組，為22.0 vs 10.6個月（HR 0.56）和9.0 vs 4.9個月（HR 0.49）。
此外，PD-1單抗+化療組的2年OS率達到45.7%之高，優于化療組的27.3%。
KEYNOTE-189研究結果
無論患者PD-L1表達如何，免疫+化療組都能帶來OS、PFS和客觀緩解率（ORR）的獲益，得出了全人群和全方位優勢的結果。另外，以血液腫瘤突變負荷（bTMB）15mut/Mb作為界值進行分層分析，發現療效無法用bTMB預測。
KEYNOTE-189研究的PD-L1表達亞組分析
2.CheckMate-227研究：雙免疫成功在一線取得成功，打造“去化療”新時代
CheckMate-227 III期研究在第一部分中，納入了EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者，根據PD-L1表達的陰性或陽性分為兩部分（1a和1b）。PD-L1陽性患者接受雙免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗）vs化療vs納武利尤單抗治療；PD-L1陰性患者接受雙免疫vs化療vs納武利尤單抗+化療治療。
既往的數據顯示，與化療相比，雙免疫在PD-L1陽性患者中成功延長了中位OS，達到了主要研究終點。
在今年ASCO大會上更新了生存數據，雙免疫治療在PD-L1陽性和陰性患者中的3年OS率分別達到了33%和34%，這意味著有三分之一的晚期NSCLC患者一線使用雙免疫可以活過三年，遠超過了化療組。
此外，雙免疫治療的PFS和緩解持續時間（DOR）也優于傳統化療，展現了療效持久的特色。
CheckMate-227研究的結果
3.CheckMate-568研究：雙免疫+2個周期化療一線治療的2年生存率達43%
CheckMate-568 II期研究的第二部分中，使用納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療一線治療晚期NSCLC患者。在今年ASCO大會上補充了該研究的安全性數據，顯示3-4級治療相關不良反應（TRAE）發生率為58%。
雙免疫+有限療程化療的中位OS為19.4個月，2年OS率達到43%，2年PFS率為24%。這項II期研究結果為之后的III期CheckMate-9LA結果奠定了基礎。
CheckMate-568研究的結果
4.CheckMate-9LA研究：雙免疫+有限療程化療強化PFS和ORR的早期獲益
CheckMate-9LA III期研究評估了雙免疫+2周期化療vs傳統化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者的療效與安全性。
ASCO大會公布的結果顯示，相比傳統化療，該方案成功延長了中位OS（15.6 vs 10.9個月，HR 0.66），1年OS率為63%vs 47%，并且在不同組織類型（鱗癌、非鱗癌）和PD-L1表達人群中的臨床獲益相似。
CheckMate-9LA研究的OS結果
此外，雙免疫+2周期化療的中位PFS達到6.7個月，優于傳統化療組的5個月，ORR（38%vs 25%）和DOR（11.3 vs 5.6個月）也達到明顯提高。韓寶惠教授指出，在免疫基礎上加用化療的目的是為了能在治療早期就給患者帶來獲益，主要體現在PFS和ORR上。
CheckMate-9LA研究的PFS、ORR和DOR結果
本次大會上，韓寶惠教授將CheckMate-227和CheckMate-9LA研究進行了間接對比，提出在晚期NSCLC的一線治療中對兩種方案選擇的思考。在雙免疫基礎上是否需要聯合2周期化療，可能還需要未來進一步頭對頭研究對比和結合患者實際情況來考慮。
CheckMate-227和CheckMate-9LA研究間接對比
5.IMpower150研究：開創免疫+抗血管+化療治療思路，對EGFR突變和肝轉移患者同樣能獲益
IMpower150 III期研究納入了晚期非鱗NSCLC患者，使用阿替利珠單抗+化療（A組）vs阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（B組）vs貝伐珠單抗+化療（C組）進行治療。
研究中還納入了3%的ALK重排和10%的EGFR突變患者。既往研究結果已經證實了免疫+抗血管+化療組可以帶來OS和PFS獲益。
在今年美國癌癥研究協會（AACR）年會上的亞組分析結果顯示，免疫+抗血管+化療治療EGFR突變的患者較貝伐珠單抗+化療組可以帶來OS的獲益，中位OS為29.4 vs 18.1個月（HR 0.60）。
IMpower150研究的EGFR突變患者OS結果
此外，在肝轉移亞組中，四藥聯合也成功延長了中位OS（13.2 vs 9.1個月，HR 0.67）。另外，在今年ESMO大會上的數據更新中，四藥聯用治療KRAS突變患者的PFS（HR 0.42）和OS（HR 0.50）均顯著延長。
IMpower150研究的肝轉移患者OS結果
6.RATIONALE-307研究：“中國方案”替雷利珠單抗+化療一線取得PFS陽性結果
RATIONALE-307 III期研究納入了晚期鱗狀NSCLC患者，一線使用國產PD-1單抗替雷利珠單抗+化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇+鉑類）vs化療治療。結果顯示，與化療相比，替雷利珠單抗+化療成功延長了中位PFS（PD-1+紫杉醇/白蛋白紫杉醇組均為7.6個月，單純化療為5.5個月）。
與化療組相比，替雷利珠單抗+化療組的ORR（73%vs 75%vs 50%）和中位DOR（8.2 vs 8.6 vs 4.2個月）更高。
RATIONALE-307研究結果
7.ORIENT-11研究：又一國產PD-1單抗+化療取得成功
ORIENT-11 III期研究納入晚期非鱗狀NSCLC患者，一線使用信迪利單抗+化療vs化療治療。結果顯示，相比化療，信迪利單抗+化療成功延長了中位PFS，為8.9 vs 5.0個月（HR 0.482），在OS方面也初步展現出獲益（HR 0.0609，P=0.01921）。
在ORR方面，信迪利單抗+化療組達到了51.9%，優于化療組的29.8%，并且緩解更持久（中位DOR為未達到vs 5.5個月）。
ORIENT-11研究的結果
8.PD-1單抗+安羅替尼“無化療”方案初步結果令人滿意，ORR可達72.7%
韓寶惠教授團隊的一項Ib期研究使用信迪利單抗+安羅替尼（抗血管多靶點小分子口服藥）一線治療晚期NSCLC患者。結果顯示，免疫+抗血管的“無化療”組合ORR達到72.7%，DCR達到100%，3級及以上TRAE發生率為12%。
該研究為晚期NSCLC一線治療提供免疫+口服抗血管藥物的新治療思路，前景可期。
信迪利單抗+安羅替尼的1b期研究結果
會上，韓寶惠教授對六項免疫一線治療研究的數據進行了匯總和間接對比，并指出在新方案涌現的情況下，臨床實踐中應該根據患者的PD-L1表達、病理組織類型和其他考慮因素（體能評分、年齡、毒性、患者傾向、費用等）來進行綜合評估后合理地個體化選擇治療方案。
NSCLC一線免疫治療的III期研究對比
展未來：免疫新靶點百家爭鳴，新藥新方案前景可期
今后，免疫治療的個體化用藥方案將是一大發展趨勢，可根據不同人群免疫活性來制定不同治療策略：
①“冷腫瘤”型：對于腫瘤微環境缺乏免疫細胞的腫瘤，治療目標為溫暖“冷腫瘤”、重啟免疫反應，在治療策略上可通過放療、化療、靶向、PARP抑制劑、溶瘤療法等方法來轉化成“熱腫瘤”。
②免疫抑制型：對于腫瘤微環境存在免疫抑制性的腫瘤，治療目標為改變抑制性免疫微環境，方法包括T細胞遷移因子、表觀遺傳學調控劑等。
③“熱腫瘤”型：腫瘤微環境免疫細胞活躍的情況下，治療目標為進一步增強抗腫瘤免疫，方法包括免疫抑制劑、免疫激動劑、微生物輔助治療等。
根據不同免疫分型的治療策略
目前全球正開展多項免疫治療NSCLC的研究，除了大家較熟悉的PD-1/PD-L1、CTLA-4靶點抑制劑外，還有TIGIT單抗、PD-1單抗+ 侖伐替尼 、PD-1單抗+PARP抑制劑等新藥新方案，肺癌免疫治療可謂進入了百家爭鳴時代。
正在進行中的免疫一線治療NSCLC臨床研究
1.TIGIT抑制劑+PD-L1單抗治療NSCLC可提高PFS和ORR
在今年ASCO大會上，公布了TIGIT抑制劑Tiragolumab聯合PD-L1單抗的研究結果。TIGIT是一種表達于T細胞、NK細胞等免疫細胞表面的抑制性受體，可抑制免疫細胞功能。CITYSCAPE II期研究顯示，Tiragolumab+阿替利珠單抗一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC可以帶來PFS和ORR獲益。
與阿替利珠單抗單藥相比，聯合治療組將中位PFS延長了近2個月（5.55 vs 3.88個月，HR 0.58），并將總人群ORR提高了16%（37%vs 21%）。
CITYSCAPE研究結果
2.IL-1β單抗可降低肺癌發生率和死亡率，四項研究正在開展
Canakinumab是一種通過針對炎癥來降低心血管風險的IL-1β抑制劑，在III期CANTOS研究中，意外發現該藥可以顯著降低肺癌的發生率和死亡率。目前，該藥正在開展四項全球NSCLC相關的II/III期臨床研究，包括新輔助、輔助、一線和二線治療。
Canakinumab正在開展的四項NSCLC II/III期研究
3.免疫雙抗全球研發火熱，二線治療的2年OS率可達34.6%
雙特異性抗體可同時作用于兩個不同的位點，提升抗腫瘤治療效果。在今年ASCO大會上公布過了針對PD-L1和TGF-β的雙抗M7824二線治療晚期NSCLC的療效。
結果顯示，總人群的ORR為23.8%，中位DOR為15.3個月，中位OS為13.6個月，2年OS率為34.6%。
M7824的研究結果
目前，國內也有多個免疫雙抗正在處于臨床研究階段，這些新藥所涉及的靶點覆蓋面廣，比如KN046、AK104可作用于PD-L1/CTLA-4、IBI-318作用于PD-1/PD-L1等。
國內正在進行臨床研究的雙抗類藥物
4.個體化疫苗或可帶來新治療策略
除了以上的免疫新靶點之外，免疫疫苗也是近期備受關注的治療方法。個體化疫苗和免疫檢查點抑制劑聯合或可為NSCLC患者帶來新治療希望。
個體化疫苗的作用機制
總結：新方案涌現和個體化治療時代下，晚期肺癌有望成為“慢性病”
在免疫治療步入臨床的短短幾年時間內，逐步改變了晚期NSCLC的治療格局。從二線到一線，從單藥到聯合，PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗的多種組合已經在國內外獲批應用于肺癌臨床實踐中。
今后，隨著各種免疫單藥、聯合新方案（免疫聯合化療/抗血管生成藥物/免疫/放療等）的出現，在多種治療模式可選擇的情況下，個體化精準用藥是一大發展趨勢。
韓寶惠教授指出，肺癌新藥如免疫藥物的出現有望將患者的生存期延長至5年以上，實現讓晚期腫瘤患者向“慢性病”轉化的目標！
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