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2020年12月8日 ，百濟神州宣布全球首個且唯一的CD3-CD19雙特異性抗體——倍利妥?（Blincyto?, 通用名：注射用貝林妥歐單抗）已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。
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說到白血病，大家可能都知道它叫“血癌”，但卻沒有多少人知道，白血病其實也分不同的類型，所以我們先來了解下什么是白血病？什么是急性淋巴細胞白血病？
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白血病是一種血液系統腫瘤，是指骨髓或者外周血出現了惡性血液腫瘤細胞，通常，當骨髓或者外周血的惡性腫瘤細胞超過20%時，就稱為白血病。白血病可以大致分為慢性和急性兩種。如果引起急性白血病的腫瘤細胞是起源于淋巴細胞，則稱為急性淋巴細胞白血病（ALL）。
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ALL患者在兒童和成人中都比較常見。ALL主要分為T細胞系和B細胞系兩大類，成人ALL中，B-ALL占75%，T-ALL占25%。
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ALL的發病率從統計結果上看，ALL在歐美列入罕見病范疇，而中國的成人ALL發病率約為0.69/10萬。
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ALL患者面臨的兩大難題
國內也不容樂觀
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盡管從發病率來看，中國的成人ALL發病率并不高，然而對于患者而言，這仍是一個兇險的疾病，原因有二，一是易復發，二是復發后生存率低。
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在一項由英聯邦醫學研究委員會（MRC）和美國東部腫瘤協作組（ECOG）聯合發起的研究中，結果顯示，44%（609名）的ALL患者，在緩解后復發，其中81%的ALL患者在診斷2年內復發[2]。
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究竟為何ALL的復發率如此之高呢？科學家一直想搞清楚這個問題，開展了多項研究，結果發現，患者的復發率和生存率與年齡以及使用化療密切相關。
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研究者發現，ALL患者生存率隨著年齡的增加而顯著降低[3]。而使用化療方案的ALL患者，在接受了長期治療后，5年的生存率和5年緩解持續時間都降到只有38%。雖然85%-90%的成人ALL患者接受標準化療后能達到CR，但這些患者約有一半會復發[4]。而且，研究者還發現，0~22歲的人群中，10~20%的新確診患者對標準療法化療無效[5]。
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然而，目前國內ALL患者的治療，多數還是以化療為主。蘇州大學附屬第一醫院血液科主任吳德沛教授指出，“目前，急性淋巴細胞白血病仍存在較大的未被滿足的臨床需求，尤其在成人患者中，如何降低復發率、提高生存期，已成為了臨床治療的一大難點。
許多患者經過標準化療后，無法取得很好的緩解，同時可能伴有嚴重不良反應，而即便是達到緩解的患者，依然面臨著復發的危險。作為臨床醫生，我們迫切希望給患者帶來新的藥物或治療手段，改善患者的生存狀況。”
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貝林妥歐單抗Ⅲ期臨床成功
中國患者有了全新治療選擇
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貝林妥歐單抗在國內獲批，用于治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病，這無疑是給苦等了多年的國內ALL患者一個全新的免疫治療選擇。
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其實，貝林妥歐單抗早在2014年就得到了美國FDA的加速獲批，目前貝林妥歐單抗FDA獲批適應癥有兩個：
- 用于治療在第一次或第二次完全緩解時，成人和兒童的最小殘留病(MRD)≥0.1%的B細胞前體ALL患者。
- 用于治療復發或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)的成人和兒童[6]。
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此次，國內獲批用于治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病，主要基于兩項臨床研究的結果，一個是比較貝林妥歐單抗和標準化療（Standard of Care）的TOWER國際III期研究，另一個是在中國成人患者中評價貝林妥歐單抗的療效和安全性的多中心單臂研究。
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在這項TOWER研究中，研究人員發現，相比于化療，貝林妥歐單抗能顯著延長患者OS近2倍（7.7vs化療4.0個月）。在疾病緩解方面，貝林妥歐單抗表現出更深、更久的高質量完全緩解，完全緩解（CR）率達到化療組的2倍（34% 對比16%），持續緩解時間為化療組的1.6倍（7.3個月對比4.6個月），MRD清除率為化療的1.5倍（76% vs 48%），超過7成的患者沒有檢測到微小的殘留病變[7]。貝林妥歐單抗為復發難治ALL患者延長生存，帶來高質量疾病緩解。
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安全性方面，貝林妥歐單抗組中所有不良反應發生率與化療相當，嚴重不良事件發生率更低，僅為化療組的1/2（349.4/100患者年對比641.9/100患者年）。
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另一項在中國人群中的臨床研究也取得了成功，研究篩選了國內23家研究中心的123例患者，截至中期報告有90例符合標準的費城染色體陰性復發難治（Ph-）（R/R）B細胞前體急性淋巴細胞白血病患者。這部分患者通常屬于高危患者，預后通常情況比較差，3~5年生存率低于10%[8]。但這次研究的成功，讓這類難治性ALL患者的生存獲益和生活質量都有了顯著提高。
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中國人群臨床結果（在2個治療周期內）：
- 完全緩解/完全緩解伴部分血液學恢復(CR/CRh) 率為45.6%；
- 包括37例患者CR和4例CRh；
- 中位總生存期為9.2個月；
- 中位無復發生存期為4.3個月；
- 在安全性方面，發生的不良事件與其他研究基本一致。
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雙特異性抗體
特異性定向殺傷腫瘤細胞
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貝林妥歐單抗臨床試驗的成功，非常值得高興。而這樣的成果，其實離不開貝林妥歐單抗的特殊分子結構設計。
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貝林妥歐單抗是一種BiTE?雙特異性抗體，這也是迄今為止，全球首個且唯一一個CD3-CD19雙特異性抗體。貝林妥歐單抗通過連接T細胞受體（TCR）復合物上的CD3與B細胞系來源的細胞上表達的CD19，將CD19定向至CD3，從而激活內源性T細胞，使其定向溶解CD19+細胞，實現對腫瘤細胞的殺傷。
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正是這種獨特的分子結構設計，使得患者能在臨床上實現生存獲益和高質量的完全緩解。中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院王建祥教授指出，“結合臨床研究來看，貝林妥歐單抗對比標準化療，在總生存期獲益、疾病緩解率、緩解時間等指標上，均表現出了令人鼓舞的改善，同時，安全性總體可管理，嚴重不良事件發生率較低。
相對于細胞治療，更有無需制備可立即使用，產品療效穩定的特點。我很高興，在眾多國內外研究者的共同推動下，這一治療方案在國內正式獲批，為我國的急性淋巴細胞白血病患者帶來了治療希望。期待通過上市后更多的真實世界應用，進一步驗證這一方案的潛力，為更多患者帶來臨床獲益。”
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參考文獻：
[1]. 成人急性淋巴細胞白血病診療規范（2018年版）. 中華人民共和國國家衛生健康委員會.
[2]. Adele KFielding, et al. Blood. 2007 Feb 1;109(3):944-50.
[3]. Pulte D, etal. PLoS One. 2014;9(1):e85554.
[4]. Cancer. 2004Dec 15;101(12):2788-801.
[5]. J Clin Oncol(2012) 30(14):1663–9.
[6]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-blinatumomab-and-expands-indication-include-philadelphia-chromosome.
[7]. Kantarjian H,Stein A, G?kbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acutelymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9):836-847.
[8]. Zhou H, Yin Q,et al. An open-label, multicenter, single-arm study to evaluate efficacy andsafety of blinatumomab in chinese adults with relapsed/refractory b-cellprecursor acute lymphoblastic leukemia. Hemasphere, 2020, 4, 156‐157.
封面圖來源：攝圖網
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