非小細胞肺癌：新靶點輪番登場，靶向治療熱鬧非凡

驅動器基因變異是是非非小細胞肺癌（NSCLC）的關鍵發病要素之一，當今可用以具體指導NSCLC靶向治療的總體目標遺傳基因愈來愈多，對于NSCLC靶向藥品的開發設計已從普遍基因變異過多到少見基因變異。文中將詳細介紹NSCLC中對于HER2，HER3及其TROP2靶標的研究成果。

靶向HER2

HER2遺傳基因已被明確為NSCLC的致癌物質驅動器因素和藥品靶點，約占NSCLC的2%-4%，現階段未有準許用以治療HER2突然變化NSCLC的藥品。

HER2基因擴增的NSCLC患者可否從抗HER2治療中獲利呢？現階段已經科學研究的關鍵靶向藥品是新式抗原偶聯反應藥品（ADC）trastuzumab deruxtecan（也稱之為T-DXd 或 DS-8201），由抗HER2的人源抗原和Ⅰ型拓撲異構酶緩聚劑構成。T-DXd在乳腺癌主要表現出色，已被FDA宣布準許用以HER2呈陽性乳腺癌的后線治療。

DESTINY-Lung01是一項國際性、對外開放標識、多管理中心的II期臨床研究，致力于評定T-DXd在HER2突然變化或HER2過表達的不能摘除和轉移癌非磷狀NSCLC患者中的安全系數和實效性。

依據實驗規定，入組的患者必須以往接受過最少1種全身上下治療計劃方案后進度，包含放化療、靶向治療或免疫系統治療，而且HER2表述界定為免疫組化檢驗結果為IHC 2 或3 。該科學研究分成2個序列，序列1是HER2過表達的患者，序列2是HER2突然變化的患者。

2020ASCO大會上發布了中位隨診八個月時HER2突然變化序列的數據信息。數據信息截至時，42名患者中由單獨管理中心審查（ICR）確定的整體客觀緩解率（ORR）為61.9％；

中位減輕延遲時間（DOR）并未做到；在26名有功效反映的患者中有16名仍在接受治療；病癥控制率（DCR）為90.5％；估計的中位無進度存活期（PFS）為14.0個月。

治療中全部患者均出現不良反應（TEAE）。64.3%的患者產生≥3級不良反應（52.4%與治療有關），關鍵包含單核細胞降低（26.2％）和缺鐵性貧血 (16.7%)。

此外也有5名（11.9％）產生藥品關聯性間質性肺病（均為2級），1名尚不確定性。TEAE造成25名（59.5％）患者治療終斷，16例（38.1％）使用量降低和10 例（23.8％）終止治療。

T-DXd被英國FDA授于開創性治療法評定，用以治療鉑類化療期間或以后病癥進度的HER2突然變化轉移癌NSCLC，為這種患者產生新的期待。

除此之外，T-DXd的安全隱患不可忽視，肺纖維肺疾病是服藥全過程中最比較嚴重的副作用，必須立即檢測和干涉。DESTINY-Lung01實驗的中后期剖析僅匯報了2級肺纖維肺疾病，無有關身亡。

肺纖維肺疾病的治療在于其比較嚴重水平，沒有癥狀的的1級惡性事件必須激素類藥物干涉，而且能夠再次應用T-DXd；而有癥狀的≥2級惡性事件則必須激素類藥物干涉及其T-DXd永久性斷藥。

靶向HER3

NRG1（神經調節蛋白質1）結合是一種致癌物質遺傳基因，在NSCLC中總數數最多，約占3%。NRG1是外皮細胞生長因子（EGF）配位大家族的一員，NRG1遺傳基因框中結合可激話并保存NRG1蛋白質的EFG樣結構域，它可與 HER3 融合。

HER3 自身欠缺蛋白激酶域，可是它能夠與HER2融合產生異二聚體，從而激話中下游轉錄因子（MAPK和PI3K通道），造成細胞的增殖或分裂，并最后造成癌病的產生。

Patritumab deruxtecan (U3-1402)是一款靶向HER3蛋白激酶的潛在性“first-in-class”ADC。在2020 ESMO 大會上報導的1期臨床研究基本數據信息說明，U3-1402在49例經EGFR TKI和鉑類放化療后進度的NSCLC患者中主要表現出抗腫瘤特異性和安全系數，ORR為25％。

因為HER3的表述在接受TKI治療后的患者中經常而且平穩出現，U3-1402可能變成一種治療帶上EGFR基因變異，可是對EGFR TKIs造成抗藥性的患者的合理方式。

MCLA-128是一款可以另外與HER2和HER3蛋白激酶融合的雙特異性抗體，根據與HER2融合，避免 NRG1與HER3產生異二聚體，進而阻隔神經調節蛋白質的數據信號傳輸。

在1例NRG1結合，以往接受過6種治療的肺癌患者中,MCLA-128可使腫瘤變小41％。HER3靶向治療非常值得進一步探尋。

靶向TROP2

Trop-2是一種跨膜糖蛋白，在好幾個癌種中高寬比表述，包含肺癌和三呈陰性乳腺癌，這促使TROP2變成一個理想化的治療靶標。

三呈陰性乳腺癌（TNBC）因其治療欠缺靶向蛋白激酶，和別的分析的乳腺癌對比，治療方式相對性貧乏，臨床醫學愈后較弱，尤其是后線治療。Sacituzumab govitecan (IMMU-132)是一種新式Trop-2 ADC藥品，其在TNBC的后線治療上呈現了強勁的后線最低工作能力。

在ASCENT科學研究中，接受IMMU-132治療的TNBC患者ORR達到33.3%。根據此，2020年4月22日，IMMU-132得到FDA加快準許，用以三線及之上轉移癌三陰乳腺癌，變成第一個發售的Trop-2靶向藥品。

IMMU132在NSCLC中也呈現了非常好的臨床醫學功效。一項雙臂、多管理中心實驗剖析了47例經治的NSCLC患者接受IMMU-132治療，67%的患者出現了腫瘤變小，ORR為19%，中位DOR為6個月，DCR為68%。

IMMU-132治療小細胞肺癌（SCLC）的功效在一項Ⅱ期臨床研究中開展了認證，在50例可評定的SCLC患者中，60%的患者腫瘤變小。7例患者腫瘤減輕，ORR為14%，DOR為5.七個月，臨床醫學獲利率是34%，中位PFS為3.七個月，中位OS為7.五個月。

DS-1062也是一款靶向TROP2的ADC。2020ASCO年大會上，DS-1062治療發作或不易治末期NSCLC的I期臨床研究數據信息表明，在85例可評定的患者中，ORR為27％，關鍵不良反應為疲憊，口腔潰瘍和黏膜炎。

TROPION-Lung05是一項國際性、多種多樣、雙臂、對外開放標識的II期臨床實驗，致力于進一步評定DS-1062治療末期或轉移癌NSCLC患者的實效性和安全系數，結果非常值得希望。

參照來源于：My Take on Emerging Agents Targeting HER2, HER3, and TROP2 in NSCLC.clinicaloptions.com.

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