吳一龍教授：全面盤點2020肺癌治療領域年度大事件

近日，一年一度的肺癌年終盛典在花城廣州順利舉行。會議期間，廣東省肺癌研究所吳一龍教授對2020年肺癌研究進展進行了精彩盤點。

改變臨床實踐的重大研究

2020年EGFR信號通路最重要的研究——EGFR輔助治療

ADAURA研究

III期ADAURA研究旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。

基于獨立數據監察委員會（IDMC）的建議，今年ASCO大會上，ADAURA研究結果提前揭盲。今年ESMO大會再更新結果，并同步發表《NEJM》雜志（影響因子：74.69）。

主要結果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和20.4個月（P＜0.0001，HR=0.17）；同樣，奧希替尼也顯著延長了IB-IIIA期患者的中位DFS，兩組的中位DFS分別為未達到和28.1個月（HR= 0.21，P＜0.0001）。

基于此，今年10月23日，奧希替尼輔助治療獲得中國CDE、美國FDA優先評審資格。

ADJUVANT研究

研究者于2011年正式開啟了ADJUVANT研究，今年ASCO大會上，吳一龍教授公布了5年隨訪OS結果。

該研究與ADAURA最大區別之處在于：一、ADJUVANT研究僅納入了II-IIIA期患者，未納入IB期患者；二、ADJUVANT研究是輔助EGFR TKI與輔助化療的頭對頭比較。

主要結果顯示，吉非替尼組和化療組的中位OS為75.5個月和62.8個月，無顯著差異。DFS更新結果顯示，兩組的中位DFS分別為30.8個月和19.8個月（HR=0.56，P=0.001）。

在已發表的輔助靶向治療III期臨床研究中，BR19研究提前終止，RADIANT結果為陰性。這兩項研究的最大特點是未選擇EGRF突變人群。而后續的ADJUVANT、ADAURA、EVIDENCE和ICWIP研究均選擇了EGFR突變人群，基本都取得了成功。值得一提的是，埃克替尼于2020年10月12日獲得CDE優先審評資格，將于下月的WCLC大會公布研究結果。

質疑之聲：《JCO》發表了一篇針對ADAURA研究的質疑文章

①DFS僅超過門檻低的安慰劑對照組，且目前無OS證據；②與既往數據相比，安慰劑對照組的2年DFS率過低，且分期估計不足(缺乏PET/CT和腦MRI檢查)；③過低的輔助化療率導致患者生存更差；④手術后無腫瘤負擔患者要接受有副作用的治療，不合倫理；⑤經濟負擔過重。

吳一龍教授認為：ADAURA研究為隨機對照試驗，首先，隨機化設計在分配治療方案時可消除偏倚；第二，隨機化有利于對研究者、參加者和評價者進行干預措施的設盲；第三，隨機化允許用概率來表示各組之間的結局差異僅僅是由機遇造成的可能性。

關鍵問題挑戰：是否需要輔助化療

2009年，輔助化療的標準確立，治療水平發生了很大變化，是否真正需要輔助化療值得進一步探索。今年WCLC大會上，吳一龍教授將公布關于ADAURA研究的更多詳細數據。

關鍵問題挑戰：第一代還是第三代？

輔助靶向治療是選擇第一代還是第三代藥物，仍需解答。基于此，目前正在準備啟動第一代和第三代EGFR TKI輔助治療的頭對頭臨床研究，以探討輔助靶向治療的藥物選擇。

2021 V1 非小細胞肺癌NCCN指南推薦：

對于既往接受輔助化療或不適合含鉑雙藥輔助化療的IB-IIIA期EGFR敏感突變患者，推薦口服奧希替尼80mg/d。此外，早期NSCLC患者，也推薦進行EGFR突變檢測。

CheckMate743——惡性胸膜間皮瘤的大突破

CheckMate 743研究旨在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗對比標準化療用于惡性胸膜間皮瘤的療效和安全性，結果顯示，與化療相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗使患者的中位OS明顯延長（18.1個月vs 14.1個月）。

基于此，2020年10月2日，納武利尤單抗+伊匹木單抗獲FDA批準用于不能手術切除的惡性胸膜間皮瘤的治療。

2020年蓋棺定論的重要研究

LungART1是一項隨機III期臨床研究，旨在探索術后適形放療（PORT）在完全手術切除N2期NSCLC患者中的療效和安全性。研究共納入了501例患者，隨機分配至PORT組（n=252）和對照組（不接受PORT，n=249）。結果顯示，兩組的DFS無顯著差異，PORT也沒有顯著改善N2期患者的生存，輔助放療死亡事件增加且心肺毒性增加。因此，不推薦N2期患者術后進行輔助放療。

少見突變——改變臨床實踐的重要研究

MET 14外顯子跳躍突變

基于VISION研究，日本于今年3月25日批準Tepotinib用于MET 14外顯子跳躍突變患者。基于GEOMETRY mono-1研究，美國FDA于今年5月6日批準卡馬替尼（capmatinib）用于MET 14外顯子跳躍突變患者。

今年5月，II期VISION研究結果發表于《NEJM》雜志。結果顯示，由IRC評估復治患者的ORR為46%，中位PFS為8.5個月。

今年9月，II期GEOMETRY mono-1研究發表于《NEJM》雜志。結果顯示，由IRC評估復治患者的和初治患者的ORR分別為41%和68%，由IRC評估復治患者的和初治患者的中位PFS分別為5.4個月和12.4個月。

此外，基于陸舜教授牽頭的一項II期研究，今年7月，沃利替尼被中國CDE納入優先審批。與前兩項不同之處在于，中國的這項研究同時納入了MET 14外顯子跳躍突變NSCLC和肺肉瘤樣癌（PSC）患者。

對于MET 14外顯子跳躍突變，已有小分子靶向藥物可用。

RET融合

基于LIBRETTO-001研究，美國FDA于今年5月8日批準selpercatinib（LOXO-292）用于RET融合陽性NSCLC患者。基于ARROW研究，美國FDA于今年9月4日批準pralsetinib用于RET融合陽性NSCLC患者。

今年8月，LIBRETTO-001研究發表于《NEJM》雜志。結果顯示，既往接受含鉑化療患者和初治患者的ORR分別為64%和85%，中位PFS分別為16.5個月和未達到。

今年ASCO大會上，ARROW研究結果顯示，中位隨訪8.8個月時，轉移性RET融合陽性NSCLC患者的ORR達到65%。今年9月，pralsetinib被中國CDE納入優先審評。

KARS G12C突變

基于CodeBreak 100研究，今年12月9日，sotorasib獲FDA批準用于KARS G12C突變患者。CodeBreak 100研究是一項I期、多中心、開放標簽臨床研究。今年11月，該研究發表于《NEJM》雜志。

結果顯示，59例NSCLC患者的中位隨訪時間為11.7個月，19例達到部分緩解（PR），33例達到疾病穩定（SD）。ORR為32.2％，DCR為88.1％，中位PFS為6.3個月。

CodeBreak 100研究是一項里程碑式的研究，樹立了靶向藥物用于KARS G12C突變患者的標桿。

未來方向：有多項重要研究正在進行中，包括JNJ-74699157、LY3499446、BI-2852、BI1701963、onvansertib、BAY-293的相關研究，其中KRAS抑制劑有兩項重要研究：KRYSTAL1研究和泛KRAS抑制劑BI1701963的研究。

KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究顯示，免疫治療單藥和免疫治療+化療在KRAS G12C突變患者中有較高的療效，ORR可達50%以上。此外，免疫治療單藥和免疫聯合治療也可使患者的生存得到顯著改善。

雖然KRAS突變目前已有小分子抑制劑可用，但免疫治療也顯示出不俗的療效，因此，對于KRAS G12C突變患者，聯合治療方案及聯合治療模式仍值得進一步探索。

2020年錦上添花的臨床研究

ALK靶向治療系列研究

勞拉替尼

今年11月，CROWN研究發表于《NEJM》雜志。CROWN是一項開放標簽、隨機、多中心、III期臨床研究，旨在評估勞拉替尼對比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的療效和安全性。

2020年3月20日截止數據時，與克唑替尼相比，勞拉替尼使患者的中位PFS明顯延長，兩組的中位PFS（由BICR評估）分別為未達到和9.3個月（HR=0.28，P<0.001）。值得指出的是，勞拉替尼組和克唑替尼組的至CNS進展時間分別為未達到和16.6個月（HR=0.07，P＜0.001），CNS疾病進展風險降低93%。

恩沙替尼

今年10月，恩沙替尼后線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的療效及安全性結果發表于《The Lancet Respiratory Medicine》雜志。結果顯示，獨立評審委員會評估的ORR達52%，DCR達93%。中位PFS為9.6個月，恩沙替尼的顱內ORR達到70%。此外，eXalt3研究也取得了不錯的結果，今年WCLC大會上將公布結果。

今年《JCO》雜志發表了ALTA-1L研究第二次中期分析結果。結果顯示，與克唑替尼相比，布加替尼組的PFS翻倍（24.0個月 vs 11.0個月，HR=0.49，P<0 .0001）。此外，腦轉移及亞裔患者獲益明顯。今年5月22日，布加替尼獲FDA批準用于ALK+患者的不分線數的治療。

今年4月，《Annals of Oncology》雜志發表了ALEX研究更新結果。更新結果顯示，阿來替尼和克唑替尼組的中位PFS分別為34.8個月和10.9個月（HR=0.43）。基線腦轉移患者的中位PFS分別為25.4個月和7.4個月（HR=0.37）。

阿來替尼和克唑替尼組的中位OS分別為未達到和57.4個月，兩組的5年OS率分別為62.5%和45.5%。晚期肺癌患者5年生存率能達到62.5%已經非常高。目前來說，ALK抑制劑的相關研究結果都非常好。

EGFR TKI——阿美替尼II期臨床研究

基于阿美替尼的II期臨床研究結果，今年3月18日，CDE批準阿美替尼用于T790+ NSCLC患者的二線治療。

輔助化療——低毒方案

JIPANG研究旨在評估培美曲塞+順鉑對比長春瑞濱+順鉑用于可切除NSCLC患者的輔助治療的療效和安全性。結果證實，培美曲塞+順鉑可作為輔助治療的標準方案，將來對于患者的輔助治療，可應用低毒性化療方案。值得指出的是，對于EGFR突變陽性患者，培美曲塞+順鉑組的療效不佳。

膠束紫杉醇——細胞毒藥物的新突破

膠束紫杉醇是一種新型、不含聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)的紫杉醇納米顆粒膠束（20nm）。今年由中國專家領銜的一項研究發表于《Annals of Oncology》雜志，該研究評估膠束紫杉醇+順鉑對比紫杉醇+順鉑一線治療晚期NSCLC的有效性。

結果顯示，膠束紫杉醇組和紫杉醇組的ORR分別為50%和26%；兩組的中位OS分別為18個月和16.4個月。鱗狀NSCLC患者中，兩組的ORR分別為59%和37%；非鱗狀NSCLC患者中，兩組的ORR分別為44%和19%。

該研究可能意味著，未來膠束紫杉醇替代老藥并聯合其他治療，可能會取得更大成功。但是，細胞毒性依然存在，而神經毒性少很多。

RELAY方案獲批肺癌適應證

RELAY研究旨在探索一代EGFR TKI聯合雷莫蘆單抗一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的療效及安全性。雷莫蘆單抗聯合組和安慰組的中位PFS達到19.4個月和12.4個月，聯合治療可將疾病進展風險降低41%（HR=0.59, P＜0.001）。

而且，在19缺失突變或L858R突變亞組中均有明顯獲益。基于此，今年5月26日，FDA批準雷莫蘆單抗+EGFR TKI用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療。

免疫檢查點抑制劑系列研究

CheckMate 227——一線無化療

今年ASCO大會上，CheckMate 227研究更新，PD-L1≥1%的患者繼續從雙免疫治療中取得OS獲益（HR=0.79），納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗和化療的3年OS率分別為33%、29%和22%。PD-L1＜1%患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療的OS HR為0.64，三組的3年OS率分別為34%、20%和15%。

今年5年15日，納武利尤單抗+伊匹木單抗獲FDA批準用于PD-L1＞1 NSCLC患者的一線治療。

CheckMate 9LA——一線少化療

CheckMate-9LA研究旨在評估與單獨化療（最多4個周期）相比，納武利尤單抗（360mg， Q3W）與伊匹木單抗（1 mg/kg，Q6W）聯合化療（2個周期）一線用于轉移性NSCLC患者的療效。今年ASCO大會上公布了研究結果。

相比化療，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗和化療能夠顯著延長患者的OS,降低31%的死亡風險（HR=0.69，P=0.0006）。同時也觀察到PFS和ORR具有顯著改善。今年5月26日，納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療獲FDA批準用于無EGFR/ALK突變NSCLC患者的一線治療。

IMpower110研究

今年10月，IMpower110研究發表于《NEJM》雜志。研究顯示，不論組織學類型，在PD-L1高表達EGFR/ALK野生型患者中，阿替利珠單抗組的中位OS顯著優于化療組，延長了7.1個月。今年5月18日，阿替利珠單抗獲FDA批準用于PD-L1≥50% NSCLC患者的一線治療。今年9月，中國CDE納入優先審評。

小結：從KEYNOTE-024（HR=0.63）、KEYNOTE-042（HR=0.81）、IMpower110研究（HR=0.59）來看，免疫治療單藥適合PD-L1≥50%患者。免疫治療+化療、免疫聯合治療（免化療）或少化療的HR相近。

中國錦上添花的臨床研究

國產PD-1抑制劑小結：

頭部四家(恒瑞、信達、百濟、基石)已取得NSCLC初步陽性結果（PFS結果）；研究設計以Me-too設計為主；研究缺乏創新性的研究設計。

醞釀新突破的研究

信迪利單抗

中國本土唯一發表的新輔助免疫治療研究，今年該研究發表在《JTO》雜志。

新輔助免疫治療研究多為II期研究。目前數據顯示，單藥效果較差，雙藥效果較好。新輔助免疫治療有較好的研究前景。

cMET擴增系列研究

吳一龍教授牽頭的一項關于Tepotinib用于cMET擴增的II期研究，今年發表在《Lancet Respiratory Medicine》雜志。結果顯示，在高cMET擴增組，Tepotinib和化療組的中位PFS分別為16.6個月和4.2個月，中位OS分別為37.3個月和13.1個月。但由于患者入組慢，研究提前終止。

在cMET擴增系列研究中，部分研究已經發表，提示靶向cMET研究具有良好的前景。但難點之一在于：cMET擴增生物標志物的確定。目前仍存在的問題：cMET過表達和擴增、突變、HGF是什么關系？NGS擴增和FISH擴增的關系？

HER2突變——DESTINY-Lung01研究

今年ASCO大會上，II期DESTINY-Lung01研究公布結果。DESTINY-Lung01研究旨在評估型抗體藥物偶聯物DS-8201用于HER2過表達或者HER2突變非鱗狀NSCLC患者的療效。結果顯示，ICR評估的ORR為61.9%，DCR為 90.5%，中位PFS為14個月。

HER2突變——小分子TKI吡咯替尼

今年7月，周彩存教授牽頭的一項吡咯替尼用于HER2突變患者的II期研究發表于《JCO》雜志。結果顯示，獨立評審委員會評估的ORR為30%，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.4個月。

對于HER突變NSCLC，抗體偶聯藥物的前景似乎更好。

20外顯子插入

今年ASCO大會上，EGFR-MET雙特異性抗體amivantamab的I期CHRYSALIS研究結果公布。今年3月，FDA授予JNJ-6372突破性療法認定，今年10月，CDE將其納入突破性藥物認定程序。

對于20外顯子插入突變，抗體的療效也優于小分子；而抗體需靜脈注射，小分子藥物需口服，如果二者療效接近，小分子藥物或更有前景。

今年ESMO大會上，I期CHRYSALIS研究公布聯合隊列結果，結果非常令人鼓舞，amivantamab聯合lazertinib幾乎對所有患者都有效。

目前，對于20外顯子插入突變患者，僅有TAK-788和amivantamab獲得FDA突破性療法認定。

SINDAS研究——TKI聯合放療治療寡轉移

今年ASCO大會上，曾銘教授團隊開展的SINDAS研究公布結果，研究共納入133例患者，中位隨訪19.6個月時，EGFR TKI+放療和單藥組的中位PFS分別為20.2個月和12.5個月（HR=0.6188），中位OS分別為25.5個月和17.4個月（HR=0.6824）。該研究最大問題在于：PFS和OS時間比較接近，都在20個月左右。

KEYNOTE-799——PACIFIC研究演變

約40%患者在同步放化療之后無機會接受免疫治療。KEYNOTE-799評估了帕博利珠單抗+同步放化療治療局部晚期不可切除NSCLC患者的療效和安全性。今年ASCO上公布的結果顯示出，免疫聯合治療的安全性較好。

小荷才露的研究

1. 今年ASCO大會上，奧希替尼+吉非替尼用于EGFR突變NSCLC一線治療的結果顯示，ORR達88.9%，DCR達100%，該研究以創新的設計理念突破性研究EGFR耐藥突變機制。

2.CITYSCAPE研究開辟了新型免疫檢查點抑制劑（TIGIT抗體）的新天地。

3. 盧鈾教授團隊開展的一項研究：通過CRISPR技術對T細胞進行基因編輯去掉PD-L1以此達到治療目的，結果顯示，通過基因編輯似乎是免疫治療的可行性方案，但目前需要完善研究設計，達到更高效且不會脫靶的治療效果。

2020年，那些失敗的研究

今年6月，FDA批準Lurbinectedi作為孤兒藥用于小細胞肺癌的二線治療。而今年12月，ATLANTIS結果公布，研究未達到主要終點。FDA可能撤回其用于SCLC二線治療的批準。

總結

2002年早期EGFR突變肺癌治療策略的改變：

1. 輔助治療可選擇四種方案：①奧希替尼輔助治療；②吉非替尼輔助治療；③輔助化療后使用奧希替尼；④輔助化療，可選用低毒的培美曲塞方案。

2. N2期完全切除術后不需要輔助放療，針對局部晚期患者的治療策略，目前無明顯進展。

晚期NSCLC治療策略總結：

今年是中國批準的針對驅動基因陽性晚期NSCLC的藥物最多的一年，均可用藥至不能耐受或無臨床獲益。

驅動基因陰性晚期NSCLC的治療策略改變：

在PD-L１＞50%患者中，對于非吸煙者或女性患者，聯合化療方案更優；在PD-L１1~49%患者中，對于肝轉移患者，IMPpwer150有一定優勢；CheckMate227研究中，女性和非吸煙患者沒有獲益，CheckMate 9LA中非吸煙和大于75歲的患者療效更差。卡瑞利珠單抗+化療有獨特的副作用。

吳一龍教授提出：肺癌治療價值CTONG評分中應當考慮有效性、安全性、生存質量、補償機制四者有機結合才能使患者獲益最大化。

文章內容已獲取GACT/CTONG會議管理部授權。

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