最“安全”基因治療載體似乎并不安全，血友病患者接受治療后患上肝癌

來源于：生物探索

長期以來，腺相關病毒媒介（AAV）因為具備長期性埋伏于身體而不主要表現出一切顯著高致病的優勢被認可是現階段最理想化的基因治療遺傳基因媒介。殊不知，近些年持續有聲音提示，這一看起來安全性的治療法也許存有著致命性的風險性。

當地時間12月22日，《Science》公布了一篇名為“Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment”的文章內容再度證實了這一見解。報導稱，西班牙生物醫藥企業uniQure的一項對于B型血友病的基因療法被英國FDA喊停，原因是接受醫治后該患者得了了肝細胞癌。

doi：10.1126 / science.abg2917

處在社會輿論管理中心的是一種根據AAV5病毒載體的基因療法，該治療法先前曾被FDA授于開創性治療法頭銜及其EMA授于優先選擇藥物（PRIME）頭銜。此后前的臨床數據看來，這一治療法功效妥貼。

2019年uniQure企業曾在第27屆國際性靜脈血栓和止血學好（ISTH）上共享了該治療法的2期臨床數據，表明三名患者在醫治36周后FIX特異性達到標準值的54％，均值為標準值的45％。

本次遭受閑置的3期臨床試驗涉及到54名患者。在剛以往的第62屆英國血液疾病學好年大會上，uniQure企業共享了前期試驗數據信息，表明在給藥26周后，患者FIX水準從≤2％提升 至37.2％，做到實驗關鍵終點站，接受一次性基因治療6個月后，危重癥患者好像早已變化為多功能性痊愈情況。

依據本次uniQure發布的申明，有原因堅信可能是患者身體的潛在性病癥使他得了癌病。據了解，這名肝癌患者25年以前以前感染了乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，而這種病毒感染的漫性感染與80%的肝細胞癌相關。即便如此，可是更關鍵的難題是要明確AAV基因治療是不是與本次惡性事件相關，也就是說推動了患者肝癌的產生。

2020年11月，《Nature Biotechnology》發布了一篇名為A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells 的科學研究畢業論文。文章內容提及，在對9只A 型血友病犬開展AAV 基因治療十年后，居然發覺 AAV 病毒攜帶的醫治性基因片段有一些被融合到狗的性染色體上控制生長發育的遺傳基因周邊，表明有引起癌病的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7

在這以前，AAV血液疾病基因療法早已表明出可能存有肝損傷風險性。2001年，費城兒科醫院進行的AAV2（乘載FIX遺傳基因）的臨床研究中就報導出了肝部損傷狀況，其他類型AAV媒介的臨床研究中也一樣也出現了這類狀況。

澳大利亞女王大學的血友病學者David Lillicrap說：“雖然這名┫Ⅳ?患者接受醫治的時間較短，將患癌病緣故歸因于AAV基因治療好像不太有效，可是假如患者身體早已造成了一個遲緩生長發育的肝部硬塊，那麼AAV可能會以一種可以刺激性腫瘤細胞更快生長發育的方法插進到他的肝臟的DNA中。”

這也許也是uniQure此項科學研究的存在的不足，并沒有將以往HCV和HIV感染者清除在外面。現階段該企業已經與FDA進行協作，對這一惡性事件身后的原因進行調研，預估2021年初將得到 調查報告。

參考文獻：
[1] Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment[2] 2019年國際性靜脈血栓和止血學好（ISTH）：uniQure的B型血友病基因療法展示出長達三年的臨床醫學好處和耐受力[3] 變化漸生：uniQure血友病基因療法臨床醫學Ⅲ期遭FDA閑置[4] uniQure公司網站

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