免疫治療的不良反應（5）胃腸道毒性反應

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本文作者：陳盛陽（深圳市羅湖區人民醫院藥學部臨床藥師）

高文斌（深圳市羅湖區人民醫院腫瘤內科）

腹瀉、結腸炎是免疫檢查點抑制劑引發胃腸道不良反應的主要表現，也是臨床上常見的不良反應。統計表明，CTLA-4抑制劑引發的胃腸道不良反應的發生率要遠高于PD-1、PD-L1抑制劑。其發生可以出現在治療的任意時段，而PD-1、PD-L1抑制劑的不良反應則可以出現在用藥后3個月左右。

免疫檢查點抑制劑所導致的胃腸道毒性反應病變大多數集中在乙狀結腸、直腸等部位，不良反應累及胃、小腸的相對較為罕見。結直腸鏡檢查時，病變部位表現為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成等。患者在臨床上主要表現為腹瀉，部分患者還可出現腹痛、大便帶血、黏液、發熱等癥狀，少部分患者可能會合并口腔潰瘍、肛瘺、膿腫、肛裂等肛門病變，同時也可以合并關節疼痛、內分泌紊亂、皮膚病變等腸外表現。

臨床上，每天腹瀉次數小于4次，沒有腹痛、大便帶血等癥狀的，屬于輕度的1級不良反應。由于目前免疫檢查點抑制劑都是與放射治療、化療藥物、靶向治療藥物等措施聯合實施的，這些參與聯合治療的措施本身也可能會導致與之相應的消化道不良反應，如化療、放射治療、靶向治療藥物均具有引發腹瀉反應的不良作用，此外，在診療過程中發生的感染也會引起腹瀉發生。因此，當患者出現腹瀉癥狀的時候，首先需要除外非免疫制劑導致的腹瀉發生，在對癥止瀉治療的同時注意觀察臨床癥狀的改變和表現。對于一般性的腹瀉患者，給予對癥補液、口服藥物止瀉、改善腸道菌群重建、注意支持治療等方式處理即可，一般不需要停用免疫藥物。

每天腹瀉次數為4-6次，伴有腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬于2級不良反應。每天腹瀉次數大于7次，伴有劇烈腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，則屬于3級不良反應。當患者出現脫水、休克、腸穿孔這些危機生命的癥狀時則屬于4級不良反應。

應用免疫檢查點抑制劑而出現腹瀉的患者，尤其是腹瀉發生程度為2級或者2級以上的患者，此時，需要注意排除非免疫治療相關性腹瀉因素，尤其是需要排除感染性原因而導致的腹瀉發生。進行大便常規檢查、便培養、特殊細菌培養及化驗檢測等措施是必須的。除外感染性病因的患者，可以對癥支持治療1-2天，腹瀉沒有明顯改善的，即開始經驗性使用激素治療，2級腸炎反應的患者也需要同時暫停免疫治療，2-3天靜脈激素治療癥狀未見緩解者，可以加量使用激素，必要時則需要進行腸鏡檢查及腸道組織活檢以確定病因。對于3級、4級腹瀉，則需要靜脈使用激素2mg/kg/d，2-3天依舊未見改善者，則需要聯合免疫抑制劑，如英夫利西單抗或者維多珠單抗治療。

發生1級腹瀉反應的患者一般不需要停用免疫檢查點抑制劑，待腹瀉恢復后可以繼續使用。發生2級、3級不良反應的時候，則需要暫停免疫制劑的治療，待癥狀緩解后再考慮是否重新應用。發生4級不良反應的患者，則要永久性停藥，不再使用。

因為腸炎因素而使用激素治療的患者，待臨床癥狀獲得改善以后，則涉及到激素類藥物的減量或者停藥問題。由于激素類藥物作用特點的特殊性，激素類藥物在使用后不能立即停藥。此時，需要注意服從專業醫生的醫囑，制定系統的減停激素方案，實行逐漸減量直至停藥的模式。不論是口服激素還是靜脈使用激素，都需要根據患者的臨床癥狀緩解情況，以每周約總量10%的劑量減低，持續的時間至少要大于4周以上，一般在6-8周左右的時間中徹底減量、停藥。

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