我是第一個接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療的乳腺癌患者，并相信我已經被治愈了。

–朱迪·珀金斯（Judy Perkins）

朱迪·帕金斯（Judy Perkins）在第六屆年度患者伙伴美國會議上

朱迪·珀金斯（Judy Perkins），是一名結構工程師，家住佛羅里達州的圣露西港 ，至今她已經擺脫疾病四年。

朱迪曾利用5周時間繞著佛羅里達的海岸線劃了一大圈，全程1200英里，等于從北京至香港那么遠。令人難以置信的是，身體素質如此強悍的她，竟在三年前被醫生宣判死刑。

原來，朱迪曾患有乳腺癌。

1準備迎接死亡

在2015年底，我即將面臨死亡。我才50歲，是兩個十幾歲男孩的母親。

2003，我的左乳房被診斷為原位導管癌。盡管我做了乳房切除術，并切除了我左側腋下的幾乎所有淋巴結，但不幸的是，在2013年癌癥還是復發了，并且發現的時候已經轉移到胸骨，胸壁，心包附近以及肝臟。

最終，醫生告訴我，這是IV期激素受體陽性，HER2陰性乳腺癌，預期壽命可能是2至3年。

最初我沒有放棄，我一向是積極樂觀的。我開始用紫杉醇治療，腫瘤縮小了。在那之后，又接受了幾輪阿那曲唑和卡培他濱，以及其他化學療法，但癌癥一直在進展。我開始接受即將面臨死亡的現實。

我開始做出所有必要的安排，從生存過渡到死亡。我把我的財產簽到了我的丈夫身上，整理個人物品，并向家人和朋友們道別 。

2迎接死亡

雖然我沒有期待死亡，但死亡并沒有嚇到我。我只是不想死的太痛苦。

3轉機

這期間，我的腫瘤科醫生對我的腫瘤樣本進行全基因組測序。竟發現我的腫瘤細胞具有FGFR1擴增，于是，我幸運的入組了一項針對FGFR1突變的口服抗血管生成酪氨酸抑制劑lucitanib的臨床研究 。

在藥物治療10天后，我的腫瘤開始縮小，我的體力恢復到足以讓我繼續滑雪旅行。我想，也許我會活下去。

但是7個月后，我的癌癥開始進展，我再次經歷了悲傷的五個階段：否認，憤怒，討價還價，抑郁和接受。這就是患有轉移性乳腺癌或任何晚期癌癥的患者心理歷程。

通常，大部分癌癥患者在治療后有很長一段時間的穩定期，在此期間我們自欺欺人地認為我們可能是被治愈的特殊反應者，只有在疾病進展時才會超乎想象的沮喪絕望。

我再一次準備好迎接死亡。

我知道生命是多么寶貴和岌岌可危，一次又一次掃描將生命變成死亡。無論哪種方式，我都準備好了。

4和死神的最后一搏，我贏了！

我還是沒有完全放棄，我一直在乳腺癌社區中活躍。2015年7月，我的身體狀態還不錯，于是決定參加加利福尼亞州拉霍亞的國家乳腺癌聯盟LEAD項目。我的命運又改變了。

項目LEAD（www.breastcancerdeadline2020.org/get-involved/training/project-lead乳腺癌患者可以關注），這是一個為乳腺癌倡導者提供基于科學的培訓計劃，由來自全國各地從事創新研究的頂尖科學家。

會議的主持人之一是美國國家癌癥研究所（NCI）外科分會副研究醫師Stephanie L. Goff，他是NCI外科分部主任Steven A. Rosenberg博士的同事。

他們正在測試一種全新的過繼細胞免疫療法，這是一種使用腫瘤浸潤淋巴細胞來靶向實體瘤患者中的特定腫瘤細胞突變，包括結腸直腸癌，卵巢癌/子宮內膜癌，膠質母細胞瘤，胰腺癌和乳腺癌等的細胞免疫療法。

在和Rosenberg博士交流后，了解到這種實驗性治療在治療癌癥方面的成功率很低 – 僅約14％ – 而且在乳腺癌之前甚至沒有嘗試過。我沒有抱太大希望，只是給自己一些希望，與死神做最后一博！

Rosenberg博士先對我的腫瘤進行了測序，并在乳腺癌細胞里找到了62種不同的突變。此后，研究人員們還在她的腫瘤里尋找腫瘤浸潤性免疫細胞。此類免疫細胞有望能識別腫瘤特異的抗原。

在分離出這些免疫細胞后，研究人員立刻開始分析，免疫細胞能否識別我獨有突變。分析的結果并不是很樂觀。在62種突變里，這些免疫細胞僅能識別其中4種。

但科學家們沒有放棄任何一線生機。由于這些細胞的數量太少，作用有限，科學家們決定對它們進行大量擴增，再輸回到我體內。在擴增免疫細胞的期間，我接受了免疫檢查點抑制劑治療，將免疫系統的狀態調整至最佳。

當900億個免疫細胞被輸入我體內后，奇跡出現了。

一周過后，我感覺自己的身體起了明顯的變化。比如長在胸部的腫瘤，感覺逐漸縮小。又過了一兩周，胸腔內的腫瘤完全消失了。

22個月后，我的影像檢查顯示（黃色箭頭）腫瘤消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）

看到旁邊的醫護人員“一個個都興奮地蹦達了起來”。我就知道，我贏了。

如今，我體內已經沒有任何病灶。并且迄今為止成功接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療的每位患者都處于緩解狀態，我想我已經治好了。

曾經，死亡教會我放棄我無法掌控的事情，這是一種前所未有的寶貴的經歷。它也讓我有足夠的勇氣面對未來的任何困難和挑戰！

什么是TILs細胞療法？

看了上面的案例，大家一定想知道朱迪接受的細胞免疫療法究竟是何方神圣。

其實，這屬于過繼性T細胞療法的一種，是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊開創的新方法。

TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤的淋巴細胞。在手術切除的腫瘤組織中，大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。

這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，Rosenberg博士認為它們是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。

科學家現在已經研發出體外培養方法，把這些腫瘤組織中的特異性淋巴細胞TILs富集起來，再擴增回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好，這就是大名鼎鼎的TILs細胞療法。

Rosenberg教授解釋說，雖然其他類型的細胞免疫療法使用血液中的循環T細胞不同，TIL治療依賴于從患者身上取得的新鮮腫瘤組織。

切除后，對從腫瘤活檢組織中分離的腫瘤細胞DNA進行測序，以鑒定出在癌癥中發現的突變。然后將突變的新抗原插入自體樹突狀細胞中，并與從腫瘤活檢中分離的TILs共培養。

然后通過其分泌的細胞因子（例如干擾素γ）來檢測TIL的新抗原特異性識別，最終篩選出能夠識別新抗原的TILs細胞，進行擴增，輸回患者體內。

簡而言之，TIL治療利用能夠識別并靶向患者腫瘤的T細胞作為攻克癌癥的免疫大軍回輸到體內，是根據每個癌癥患者量身定制的個體化抗癌療法。

它的開創者正是免疫界泰斗Rosenberg及其團隊。

Steven Rosenberg（NCI）

資料顯示，老爺爺今年已經78歲了，是世界著名的癌癥學和免疫學專家，也是美國癌癥研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。

過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統細胞。這就是TIL–瘤浸潤的淋巴細胞.

TILs療法與其他細胞免疫療法有哪些不同？

腫瘤的CAR-T，NK細胞療法已經為大家所熟知，而TIL是完全不同于傳統細胞療法的一類新型療法。

1.殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2.找到特定突變，精準識別

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。

他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。

因此，必須從每個癌癥患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常復雜的。

3.強強聯合，殺癌效果倍增！

這些免疫細胞經過體外培養后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。

TILs療法究竟是如何治療腫瘤的？

第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；

第二步，腫瘤樣本被運送到專有的GMP設施，在那里TIL被分離并繁殖，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養，在三周內產生數十億TIL。

第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；

第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增后的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍色）；

第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；

第六步，患者開始一周的預處理治療（清髓）以準備接受TIL.TIL產品作為一次性療法施用，在TIL輸注后立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內TIL的生長和激活。

“治愈”實體腫瘤的新希望-TILs療法臨床數據驚艷

TILs療法對于多種臨床上難治的實體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。

去年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，

其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性。我們一起來看看TILs療法目前在各類實體腫瘤中取得的進展。

一，黑色素瘤–1988年初次嘗試，有望實現臨床治愈！

1986年的體外研究表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。

這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。這意味著，實體腫瘤的克星-TILs療法正式誕生。

2009年Rosenberg教授發表的針對黑色素瘤的三項連續的臨床試驗中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。

其中25名接受TILs療法的試驗中，有7名（28％）達到了完全緩解！值得一提的是，完全患者的患者大部分可達到臨床治愈！其中一位患者在接受治療的12天腫瘤就出現了迅速的縮小。

目前，美國國家癌癥研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實施治療，例如Moffitt癌癥中心。

2011年，美國國家癌癥研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團隊發表在國際頂級期刊《Clinical cancer research》上的對于轉移性黑色素瘤的2期臨床研究顯示，TIL治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達24％。

并且研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細胞潤，參與早期試驗的一些患者對這種療法的反應持續了十多年。

此后，Iovance公司基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）專門針對黑色素瘤研發了Lifileucel（LN-144）免疫療法。在今年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募66名已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者。

這些患者的特點是至少接受了3~4種全身性治療都失敗后的患者，所有人都接受過PD-1抑制劑治療，80%接受過CTLA-4抑制劑 ，23%的患者接受過BRAF / MEK抑制劑，可以說是臨床上用盡了治療方案，山重水復疑無路的極晚期患者。還有44%的患者存在肝或腦轉移。

該臨床試驗旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌癥進展）。

這些患者在接受手術后，將腫瘤組織中的TIL細胞進行培養后回輸，平均注入的TIL細胞：28 x 10^9；IL-2劑量：6次。

實驗結果

不負眾望！在最新報道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態，并且體內持續存在腫瘤反應性CD8 + T細胞。

二，宮頸癌-首次獲FDA突破治療指定，有望上市！

Iovance公司基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法稱為LN-145。

2019年6月，FDA基于innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，治療晚期宮頸癌患者的反應率（ORR）高達44％，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。

Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。

這一反饋讓Iovance公司可能在2020年下半年為LN-145遞交生物制劑許可申請（BLA），加快其上市的進程，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入的TIL細胞：28 x 109；IL-2劑量：6次。

結果顯示：

• 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
• 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
• 沒有任何嚴重的副作用發生。

一名患有轉移性鱗狀細胞癌并接受了多種聯合化療方案，包括順鉑，長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯合放療。

隨后發現轉移，包括主動脈旁，雙側肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。

另一患者患有轉移性腺癌。她的原發性腫瘤對化放療無效。隨后轉移到更多的腹膜后淋巴結和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。

在治療后，出現完全的臨床緩解（圖1B和1d）。原文鏈接：疾病控制率89%！首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！

值得振奮的是，在化療期間或之后進展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應答率僅在4％-14％之間。

而這款新型的非常安全的細胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應答率，并且在一些患者中表現出持久的應答效果，研究人員表示這種治療方式可以實現長期疾病控制的希望。希望這款療法能盡快獲批上市。

三，非小細胞肺癌-為PD-1耐藥的患者再續生存期

肺癌是全球發病和死亡最高的癌癥，盡管近年來靶向和免疫治療發展已經讓肺癌越來越趨于慢性病的治療，但是對于一些患者來說，當最后的保底藥物PD-1發生耐藥后，仍讓患者們感到恐慌。

美國時間4月27日，在今年的AACR會議上，一項由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基于TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：

在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。

盡管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1（Opdivo）治療后病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水復疑無路，最為難治的患者群體了。

當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，并在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療后進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。

這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。

大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！

TILs療法最新臨床試驗招募信息

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗。

免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現,揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本