重磅匯總：接棒PD-1的免疫治療新藥物，到底有什么優異表現？

腫瘤免疫治療，是最近5-10年里抗癌治療領域最耀眼的明星。近幾年以PD-1抑制劑為核心的新方案、新適應癥、新數據，都是腫瘤治療中當之無愧的焦點。

PD-1抗體從晚期末線治療（用于其他標準治療都失敗的病人）到晚期一線治療，再到根治性治療后的輔助治療，一直到早中期患者手術前的新輔助治療，節節勝利；PD-1抗體，從單藥治療，到聯合化療、聯合放療、聯合溶瘤病毒、聯合個性化疫苗，五彩繽紛，高歌猛進。

但是，從有效率而言，PD-1仍然有改進和提高的空間，同時隨著用藥時間和隨訪時間的拉長，針對PD-1抑制劑的耐藥問題越來越突出。因此，十分有必要進一步研究和開發新型的免疫治療藥物，用以補充和協助PD-1抑制劑。

近期，就有多款全新的免疫治療藥物閃亮登場，為癌癥免疫治療帶來療效驚艷的“新面孔”。

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PD-1和CTLA-4雙抗

多款產品報數據，爭奇斗艷

CTLA-4抑制劑是最早一批的免疫治療藥物，聯合PD-1抗體用于多種實體瘤的一線治療或者是PD-1抗體單藥治療后的挽救性治療，依然占有重要地位。

PD-1抗體、CTLA-4抗體作為兩個獨立的藥品，聯合使用，除了使用不方便之外，兩者的協同作用仍有提升空間。

因此，研究者們開始嘗試把它們綁定，做成一個藥物，可以同時阻斷PD-1和CTLA-4，而且兩者連在一個藥物上，使用更方便，比例更固定，空間上的協同作用更提升。

全新免疫藥物MGD019就是一款同時靶向PD-1和CTLA-4的雙抗。

來自美國的Manish Sharma教授在2020年ESMO會議上匯報了這款藥物的I期臨床試驗數據。33名晚期實體瘤患者，接受了不同濃度的MGD019治療。入組的患者近40%的患者已經嘗試過PD-1抗體/CTLA-4抗體單藥，平均已經接受過3種其他標準治療，藥物的濃度從0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。

結果顯示：25名療效可評價的病人，有4名患者腫瘤明顯縮小（1名微衛星穩定的腸癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗體治療失敗的輸卵管癌以及1名腫瘤完全緩解的前列腺癌）；另外有9名患者疾病保持穩定——總的抗癌控制率為52%。

由于I期臨床試驗，不同患者接受的是不同濃度的藥物治療，言外之意，大多數患者接受的藥物濃度是不夠或者是過剩的，未來進一步優化給藥劑量后，II期臨床試驗或許會給出更好的數據。

藥物的不良反應并不顯著，主要是乏力、惡心、關節痛、瘙癢和皮疹。3級以上不良反應發生率僅為24.2%（低于PD-1抗體和Y藥聯合使用的歷史數據）。

AK104是另一款同時阻斷PD-1與CTLA-4的雙抗，是中國藥企研發的。澳大利亞的Michael Millward教授展示了該藥物治療晚期難治性間皮瘤患者的數據。

日前，PD-1抗體O藥聯合CTLA-4抗體Y藥治療晚期間皮瘤，3期臨床試驗已經獲得成功。因此，這一次AK104也選擇了惡性間皮瘤作為突破口。

18名其他標準治療失敗的晚期間皮瘤患者入組，接受AK104治療：

結果顯示：其中13名療效可評價，治療有效率為15.4%，7名患者的腫瘤有不同程度的縮小，其中1名已經對PD-1抗體單藥治療失敗的患者接受AK104治療后腫瘤穩定，療效維持時間已經超過7個月。

應該說，這款藥物有進一步開發的潛力。

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LAG-3和TIM-3接力PD-1

聯合治療，數據喜人

除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子，阻斷這些免疫逃逸分子的新藥，也正在有條不紊地推進中。

Sym021是一款新型的PD-1抗體，Sym022是一款新型的LAG-3抗體，Sym023是一款新型的TIM-3抗體。三者單獨使用，或者PD-1抗體聯合LAG-3抗體或者TIM-3抗體，在近期的一項臨床試驗中，得到了測試。

93名患者分成5個小組，接受了試驗藥物的治療，不良反應和療效見下表：

單藥PD-1抗體、單藥LAG-3抗體以及PD-1聯合LAG-3、PD-1聯合TIM-3組，均觀察到了腫瘤明顯縮小的成功案例，且5個小組的不良反應均較輕微。

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GITR抑制劑

聯合PD-1抗體，控制率41%

很多病友都知道，激素是會抑制免疫反應的。因此如果PD-1抑制劑使用以后，出現了過強的免疫反應，導致了免疫性的肺炎、肝炎、腸炎等副作用，醫生通常會使用激素來進行處理。

GITR是激素抑制免疫反應重要的抓手，如果把這個信號通路阻斷掉，那么反過來就有機會增強抗癌免疫反應。MK-1248就是一款GITR抑制劑，該藥物單用或者聯合PD-1抗體K藥，用于晚期實體瘤患者，近期也報告了I期臨床試驗結果。

20名患者接受了MK-1248單藥治療，17人接受了聯合治療。入組的患者主要是腸癌、惡性黑色素瘤、腎癌等。

17名接受聯合治療的患者：1人腫瘤完全消失、2人腫瘤明顯縮小。接受單藥治療的患者中，有15%的患者腫瘤保持穩定；而接受聯合治療的患者，41%的患者腫瘤得到了控制。

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