眾所周知，在肺癌里， EGFR“黃金突變”和ALK“鉆石突變”等常見突變靶點，能夠讓患者輕松活過5年。參考：基因中藏著鑰匙：肺癌患者如何輕松度過。

但肺癌里也有一些罕見突變，空有靶點，沒有藥物。NRG1融合就是這樣一個罕見的靶點。目前，NRG1融合還沒有針對性的靶向新藥獲批。

但隨著醫藥的進步和科學家的努力，這個罕見靶點有了“新藥”-阿法替尼。

?

近日，《The Oncologist》發文，報道了6例轉移性NRG1融合陽性腫瘤患者，接受阿法替尼治療的結果。其中，2例患者達到SD，4例患者達到PR。

1例患者PR已超過27個月，目前仍服用阿法替尼，并持續PR中。

?

6例NRG1突變患者治療情況

?

非粘性肺腺癌患者經超多線治療后，阿法替尼治療達PR超過24個月

?

案例1

?

患者1為56歲女性，白人，從不吸煙，2004年被診斷為非粘液性肺腺癌。很遺憾，這位患者沒有常見的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、或ERRB2突變，無法選擇對應的靶向治療。

?

醫生只能先后給患者進行了包括化療在內的多種治療嘗試（超過14線的治療），在醫生和患者的努力下，每種治療方案都有短時間的療效。但患者最終還是不幸發生了左肺轉移，醫生采取了姑息療法，先后用吉西他濱和培美曲塞控制住病情。

?

但隨后的治療中，患者對紫杉醇不耐受，患者出現咳嗽，發燒，缺氧和彌漫性肺纖維化等情況，病情難以控制。

?

患者1的治療時間線

?

命懸一線之下，患者于2015年2月嘗試使用阿法替尼（30毫克/天），神奇的是，這名患者竟在短短的2.5個月使用時間里，迅速達到部分緩解（PR）。且PR時間長達24個月。

?

A：2015年2月阿法替尼治療前評估；B：2015年4月評估

?

?

病情控制以后，醫生繼續給予培美曲塞和吉西他濱治療，但病情出現持續進展。

?

考慮到患者之前使用阿法替尼的效果，在檢測后發現患者有NRG1融合突變，因而重新引入阿法替尼（30毫克/天）治療，患者咳嗽的癥狀明顯減輕。隨后提高劑量至40毫克/天，直至2018年8月患者顯示進展，才停止阿法替尼使用。

?

案例2

?

患者2是62歲亞洲女性，從不吸煙，2015年被診斷為轉移性非粘液性肺腺癌，確診時已有多處肺和淋巴結轉移。在用阿法替尼治療前，患者接受過４線治療，對使用過的治療方案的最佳反應都是達到病情穩定（SD）。

?

患者2的治療時間線

?

在各治療手段治療都出現進展下，通過測序檢測，發現患者有CD74-NRG1融合。患者因此使用上了阿法替尼，在接受阿法替尼治療11個月后，患者于2018年11月達到PR。截止到2020年2月統計時，患者仍在使用阿法替尼，持續PR中。

?

C：2017年12月阿法替尼治療前評估；D：阿法替尼治療后于2018年11月評估

?

?

總體而言，上述兩例報告中，我們均觀察到多線治療后的肺腺癌患者，通過阿法替尼的治療，有超過24個月的持續治療效果，比前期報道的PR持續時間長達12個月還要好。

?

侵襲性非粘液性肺腺癌患者，用阿法替尼治療也有奇效

?

案例3

?

患者3為68歲男性，白人，有吸煙史，于2016年1月被診斷為侵襲性非粘液性肺腺癌。患者在接受1線和2線治療后，出現進展。

?

通過RNA測序結果發現患者有SDC4-NRG1融合，在用阿法替尼治療時，患者有4個月的病情穩定期，但隨后患者選擇不繼續接受進一步治療。

?

患者3的治療時間線

?

案例4

?

患者4為43歲女性，白人，無吸煙史，于2016年1月被診斷為侵襲性非粘液性肺腺癌。基因檢測發現有野生型ALK、ROS1、EGFR、BRAF、KRAS、MET和HER2突變，沒有PD-L1表達，經過1線和2線治療后出現進展。

?

檢測發現患者有CD74-NRG1融合，醫生給患者使用阿法替尼后，患者竟意外收獲了長達18個月的PR時間，最終在24個月后，因出現進展而停藥。患者目前仍在接受其他治療。

?

患者4的治療時間線

?

?

案例5

?

患者5為34歲女性，非洲人，從不吸煙，于2016年12月被診斷為侵襲性粘液性肺腺癌。腫瘤突變負荷極低（1.26 mutations/mb），沒有PD-L1表達，雙側肺轉移。

?

檢測結果顯示患者有SDC4-NRG1融合。患者直接使用阿法替尼40毫克/天作為1線治療，使用6周后，評估為PR。

?

5個月后肺部出現進展，但治療并未就此結束，醫生選擇給患者增加阿法替尼劑量為50毫克/天，驚喜地再次觀察到PR，持續6個月。隨后患者接受了其他療法。

?

患者5的治療時間線

?

?

I：2018年1月治療前的評估；J：2018年5月，阿法替尼治療達PR的評估；K：2018年6月，疾病進展的評估；L：2018年8月提高劑量到50毫克/天達PR的評估

?

從侵襲性非粘液性肺腺癌患者中的結果來看，無論患者是否有吸煙史，阿法替尼在1線或3線使用，均有療效。

?

值得注意的是，患者4無吸煙史，其PR時間長達18個月。另一個有趣的點是，患者5使用阿法替尼PR持續5個月后，出現進展，增加阿法替尼劑量，患者又繼續PR長達6個月，即患者前后PR達到了11個月的時間。

?

阿法替尼二線治療轉移性結直腸癌，患者病情穩定首次長達16個月

?

案例6

患者6為69歲男性，有過吸煙史，2017年因胃腸道出血就診，診斷為KRAS突變（G12D），IVb期右側結直腸癌，并伴有肝、肺轉移。

?

患者接受1線治療，因病肺部情未控制住和藥物不耐受而停止治療。

在選用2線治療方案時，發現患者肺和肝臟轉移灶有POMK-NRG1融合，最終2線使用阿法替尼，使用4個月病情穩定，因癌胚抗原（CEA）升高，對肝臟轉移病灶使用SBRT控制病情。

在其他療法的結合下，患者使用阿法替尼治療，控制病情長達16個月，于2020年1月進入其他藥物的Ⅰ期臨床試驗。

?

據報道，NRG1基因融合在胃腸道中突變率只有0.1%-0.5%，極其少見，與該突變相對應的治療方法也非常匱乏。阿法替尼作為多靶點抑制劑，竟意外地的給這些患者帶來了治療新選擇。

?

對于亟需藥物治療的許多癌癥患者而言，“老藥“作用于新靶點是非常不錯的治療策略。不僅給臨床醫生提供了治療創新的思路，也給患者贏得更多的生存機會。

?

封面圖來源：攝圖網

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。