解決奧希替尼耐藥的十六招

*僅供醫學專業人士閱讀參考

結合過去一年的研究和患者實際，盤點一下奧希替尼的耐藥問題。有一些方法，來自草根。

1 發現有耐藥趨勢，做點什么可以延緩復發？

靶向藥物耐藥并不是一日之功，因而我們需要抓住其一開始有征象的時間段，做點什么來延緩全面的復發。患者往往會出現新發的癥狀如咳嗽、胸痛，或癥狀日漸加重，或定期復查中腫瘤指標癌胚抗原（CEA）不斷上漲、復查影像病灶可能沒有變化、稍微增大等，可以稱為“緩慢耐藥”階段。

對于這種有耐藥趨勢但沒有實質判定耐藥的時刻，我們是可以采取一定的措施來延緩耐藥的，給予幾種方案：

1.奧希替尼加量，最大加至160mg

臨床使用的藥物都具有一定的劑量-療效正向相關性，即劑量越大，療效越好，當然帶來的副反應會增大，而我們日常使用的劑量是在療效和毒性間取得最佳平衡點。但也因此意味著加量可以一定程度上增加藥物的療效。這在一些小樣本研究中是有對比的，160mg相比80mg的有效率更高（87% vs 67%）^[1]。

而奧希替尼160mg的用法在美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南中是建議用于最難治的腦膜轉移，因此也提示160mg的劑量機體是可以耐受的。這種緩解方法在很多草根患者中經常采用，具有一定延緩的趨勢。但延緩的時間因人而異。

2.奧希替尼基礎上加上化療

耐藥的本質是機體內對奧希替尼敏感的細胞減少，而其他類型的細胞成為主體造成。在無法探知什么類型細胞時，通殺所有細胞的化療，可以幫你穩住病情。對此，國內肺癌專家、上海交通大學附屬胸科醫院韓寶惠教授^[2]開展了一項隨機對照研究，99例患者隨機分組到兩個隊列：一是在EGFR靶向藥物緩慢耐藥階段，就在靶向基礎上加上化療，靶化聯合模式；二是緩慢耐藥階段繼續單藥使用靶向，等明確進展后更換化療的靶化序貫模式。結果顯示，聯合模式的無進展生存期（PFS）要優于序貫模式（7.7 vs 5.7個月）；甚至在總生存期（OS）上，聯合組都明顯延長（20 vs 14.7個月），死亡風險下降48%。

甚至有很多患者會在靶向治療有效期間間斷打化療。來打壓“不安分”的異種細胞。對此沒有研究依托，僅供個人參考。

3.奧希替尼基礎上加上抗血管藥物如貝伐珠單抗、安羅替尼、阿帕替尼（出血患者慎用）

抗血管藥物可以調節腫瘤病灶內紊亂的血管，使藥物更好地進入到深部腫瘤內，以此來增效。2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上由國內學者開展的小型臨床研究顯示，奧希替尼耐藥后，加上阿帕替尼，相比直接更換化療，PFS更長，達2倍多（10.5 vs 4.5個月）。

當然在有耐藥趨勢期間，有經濟實力的患者可以開始進行二輪的基因檢測了。

2 出現明確耐藥，該如何處理？

上述的操作會為患者延緩一定的無復發時間，但很難長期維持，因此最終都會步入到耐藥階段，即CT明確提示病灶明顯增大或出現新發病灶。在這一階段，我們有哪些處理方法呢？

首先請迅速進行基因檢測（血檢較快，組織檢測更準確）。提醒一點的是，基因檢測結果出來需要1-2周的時間，在這段時間，不要閑著，臨床上醫生多數會建議打化療，如果不排斥化療、體質尚可的患者，確實應該積極化療。當然靶向治療的患者群里有一部分患者是非常排斥化療的，對于這類患者，這一階段可采用靶向+的模式處理，比如上述幾種模式。一句話，不要等待。

1.主病灶仍有效，只是出現寡轉移，可以繼續靶向+對新轉移病灶放療

什么叫“寡轉移”，寡轉移是指較少數目，1-2個新的轉移，比如轉移到腦、轉移到骨、轉移到腎上腺；但是還要有一個很重要的前提是，主病灶依然有效，比如肺部病灶沒有增大，穩定甚至還在縮小，只是出現了新發部位的轉移。在此類情況下，可以采用局部治療新發病灶的思維，在繼續靶向治療的前提下，對寡轉移灶進行局部放療。這是在指南種有所共識的。

2.基因檢測顯示患者出現C797S繼發突變

在對奧希替尼耐藥的患者進行的基因檢測中，C797S繼發突變是常見的耐藥突變，占比15%-20%。分順勢突變和反式突變，多以順勢突變為主。對于T790M/C797S反式突變的患者，可以采用奧希替尼+吉非替尼即三代+一代的處理方案。但對于T790M/C797S順勢突變的主要耐藥人群，需要采用西妥昔單抗+布加替尼。下圖是一位順勢導致耐藥患者的處理案例。

患者62歲女性，接受化療——一代EGFR靶向治療——奧希替尼治療——奧希替尼耐藥——發現T790M/C797S順勢突變——采用布加替尼（90mg/日）+西妥昔單抗（600mg/月），治療一個月時，患者呼吸困難明顯改善，病灶縮小。

當然除了C797S，還有其他類似的三代靶向藥物不敏感的繼發突變基因，如C797G、L792H、L718Q等，也可以按照敏感譜采用1-3代聯用方式解決。

3.基因檢測發現MET擴增

MET擴增是EGFR靶向耐藥的常見原因，占比在10%-15%，也是奧希替尼耐藥患者常規檢測的靶點之一。如果檢測出MET擴增，可以通過奧希替尼+MET抑制劑的方法處理（可以采用克唑替尼，也可以找尋卡博替尼XL184的仿制藥物；國內即將上市賽沃替尼，屆時可以優選賽沃替尼）。

下面患者在奧希替尼耐藥后檢測出MET擴增，使用了奧希替尼+克唑替尼，再次出現耐藥后使用了卡博替尼+奧希替尼。

4.基因檢測出其他的旁路基因激活

在奧希替尼耐藥的患者中，也有可能檢測出其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例較少，但目前均有實際案例出現過。一旦檢測出，即可采用EGFR靶向藥+旁路基因抑制劑的聯合方案治療。

5.耐藥也有可能是因為發生小細胞轉化

在我們長期用藥驅使下，肺癌也有可能發生病理轉化，如從肺腺癌或肺鱗癌轉化為小細胞肺癌，或部分轉化。如何發現呢？有三種方式可以終點參考：①腫瘤標志物中神經元特異性烯醇化酶（NSE）指標異常增高；②基因檢測中發現RB1和TP53的突變；③其他病灶對治療有效，唯一處病灶（可以是新發病灶）出現異常增大，生物學行為與其他病灶細胞不同。這三種情況下需高度懷疑小細胞肺癌轉化的情況。當然最終確證仍需病理活檢。一旦確定確實存在轉化，治療方法就是要聯用小細胞肺癌的化療方案EP/IP。

6. 如果沒有找到任何繼發耐藥的突變基因，化療是首選治療方案，免疫單用不是好選擇

盡管目前我們靶向免疫發展的如火如荼，但是對于奧希替尼耐藥的，在沒有找到繼發耐藥基因的情況下，坦白、認真地講，化療是首選的也是目前為止最有效的治療方案。腺癌的患者為培美曲塞+卡鉑±貝伐珠單抗，鱗癌患者可以采用吉西他濱/紫杉醇+鉑類。當然，化療聯合PD-1單抗也可以，有效率可達50%。

有人問，用PD-1/PD-L1單抗免疫治療可以嗎？在沒有強硬理由支持下，如PD-L1高表達、腫瘤突變負荷（TMB）很高，非常不建議單用免疫治療，無效且超進展的概率會有。

7. PD-1/PD-L1免疫+抗血管安羅替尼/阿帕替尼

既然單純免疫治療有風險，可以采用免疫聯合方案。免疫+抗血管這種組合在眾多癌種中都有效，甚至在肺癌一線也在小樣本初期結果中創造過佳績。因此也被人用作挑戰奧希替尼耐藥問題。成功案例不少，也有臨床研究數據。但是也曾見過使用該方案無效仍快速進展的患者，并不萬能。

2020年6月，中國學者發表了一篇關于PD-1單抗聯合抗血管藥物治療晚期非小細胞肺癌的真實世界的臨床研究結果。整體有效率為31.9％，疾病控制率（DCR）為89.9％。其中納入的EGFR突變陽性的患者16例。這16例患者的靶向耐藥后使用PD-1單抗聯合抗血管的有效率為18.8%。

8. 切換其他治療，后期仍可再換回使用奧希替尼

在無可用靶藥的情況下，奧希替尼耐藥患者理論上都應積極轉歸化療。有研究發現，化療能使患者對靶向藥再次治療敏感。一項研究回顧性分析了17例EGFR19/21合并T790M突變患者，既往中位治療線數為5，再挑戰奧希替尼（15例可評估療效）的客觀緩解率（ORR）為33%，DCR為73%。另外的兩例患者使用奧希替尼治療癌性腦膜炎（由腫瘤腦轉移引起），其中1例得到了顯著的頭痛及惡心等癥狀緩解。

9. 雙抗藥物JNJ-6372+三代EFGR-TKI藥物Lazertinib

這個方案寫到后面，不是因為有效率不高，只是JNJ6372目前國內沒有上市，但有臨床試驗可以參加，患者可以積極尋找參加。這是一種很新穎的思路，JNJ-6372是EGFR和MET的雙抗藥物，Lazertinib大家不熟，簡單理解為奧希替尼的兄弟即可。因此，這個藥物組合，基本上是集結了MET通路抑制劑+西妥昔單抗型藥物+奧希替尼，三股靶向力量一起。結果還真的蠻不錯。

2020年ESMO大會上報道的CHRYSALIS研究中，采用JNJ6372聯合Lazertinib治療奧希替尼耐藥的患者。在45例患者中，總有效率可以達到36%，DCR達到60%。在達到疾病緩解的16例患者中，有14例患者仍在臨床治療中。

3 未來可能的希望

1.EGFR突變，起始就用一代+三代

這是2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會發布的一種新思維試驗，主要基于“三代耐藥后繼發突變C797S等對一代是敏感的，而一代耐藥后T790M突變對三代是敏感的”。換句話說，腫瘤細胞在我們藥物間做跳轉，一代、三代互為替補。那如果一開始就直接使用一代+三代，堵死它跳轉的后路，是不是會延長有效時間呢？

有學者沿著這個思路設計了一個臨床試驗，但在ASCO大會報道時數據還不完全成熟。從影像學評估的緩解情況來看，88.9%的病灶縮小達到客觀緩解；所有病例（100%）均達到疾病控制，其中部分緩解24例，疾病穩定3例。PFS和總生存期（OS）數據報道時還不成熟。中位隨訪時間15.3月，33%病例達到PFS終點，估測中位PFS為22.5個月。

同時檢測循環腫瘤DNA（ctDNA）發現，聯合治療2周時，88%（15例）患者血清中EGFR+已檢測不到，且幾乎清除幅度達100%。后續隨訪至第8周，也一直未檢出EGFR+。這表明，EGFR-TKIs聯合治療下幾乎全部發生持久、徹底的血漿EGFR清除。

因此我們期待這一研究后續成熟的數據報道，也許會開創一種新型治療思維！

2. HER3單抗U3-1402

EFGR別名又叫HER1，HER3是HER1-4家族中的一員，近兩年也逐漸被發現有成藥價值。U3-1402是一種靶向HER3的抗體偶聯藥物（ADC）。在一項57名EGFR突變肺癌患者研究中，之前均接受過EGFR-TKI治療，86%接受過奧希替尼治療，90%接受過含鉑化療，40%接受過免疫治療，中位治療線數為4，腦轉移27例（27%）。所有患者接受U3-1402 5.6mg/kg、每三周一次的治療。總有效率25%，DCR 70%，中位緩解持續時間6.9個月。在EGFR T790M突變、EGFR C797S突變、MET基因擴增、HER2突變、BRAF融合和PIK3CA突變患者中均觀察到腫瘤部分緩解。因此該藥非常有望成為解決奧希替尼的新藥。

3. 兩款有希望的四代EGFR靶向藥

在過去的2020年全球知名會議報道的藥物中，有三種堪稱4代EGFR-TKI的藥物表現出高強潛力，值得期待，不過尚在早期實驗中，成藥尚需時日。

（1）BLU-945是一種專門針對奧希替尼耐藥原因中T790M/C797S共發突變及其他T90M耐藥突變的第四代EGFR-TKI藥物。研究結果顯示，從利用奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌患者的EGFR del/T790M/C797S突變腫瘤細胞株制備異體移植的小鼠模型中，采用BLU-945 100mg/kg、每天兩次口服治療，腫瘤出現明顯的縮小。

（2）CH7233163：2020年美國癌癥研究協會（AACR）上報道了一款針對于C797S共發突變的四代靶向藥物，近期公布了其分子式。正如前文所講，EGFR C797S繼發突變是奧希替尼的主要耐藥機制，占比約為21%。CH7233163屬于ATP競爭的非共價抑制劑，結合于EGFR的αC-helix-in構象。體外腫瘤細胞株和小鼠實驗均顯示，CH7233163對EGFR 719S、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突變均又顯著抑瘤效應。

期待新藥新思維不斷加速。

參考資料：

[1]Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):841-849. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7576.

[2]EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Combined With Concurrent or Sequential Chemotherapy for Patients With Advanced Lung Cancer and Gradual Progression After First-Line EGFR-TKI Therapy: A Randomized Controlled Study. Clin Lung Cancer. 2020 Jul 6:S1525-7304(20)30187-X. doi: 10.1016/j.cllc.2020.06.005.

本文首發：交界瘤

本文作者：八兩

本文審核：徐蔚然 北京大學國際醫院腫瘤內科

責任編輯：Sharon

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