小靶點，大能量，PD-1抑制劑搭檔大盤點

包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）等在內的多種免疫檢查點抑制劑（ICI），在腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性，已獲批用于多種實體瘤的治療。

雖然免疫檢查點抑制劑可使10%~30%患者獲得長期生存，但這類免疫療法在大多數癌癥患者中仍然無效。近年來，為免疫檢查點抑制劑尋找“搭檔”以增強其療效已成為癌癥免疫治療領域最熱門的研究方向之一。我們一起來看下PD-1抑制劑的搭檔都有哪些。

TIM-3

與CTLA-4/PD-1相同，T細胞免疫球蛋白和黏蛋白分子3（TIM-3）也是一種免疫檢查點。TIM-3在T細胞、調節性T細胞（Treg）細胞以及其他先天免疫細胞表面均有表達，TIM-3可引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細胞的衰竭。研究發現，共表達TIM-3/PD-1的Ｔ細胞表現出更嚴重的衰竭，并且對PD?1單抗治療無反應的患者往往與TIM-3的表達高度相關，以致腫瘤細胞免疫逃逸^[1]。

基于TIM-3/PD-1在免疫抑制中表現出的協同抑制作用，同時阻斷TIM-3和PD-1抗體對抑制腫瘤生長以及改善腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應答也應具有協同效應。相繼有研究發現，當PD-1抗體與TIM3抗體聯合使用時，會引起更強的免疫反應。在臨床前研究中，TIM-3和PD-1通路的聯合阻斷比單獨阻斷PD-1通路更能恢復T細胞應答，其抗腫瘤療效優于單用。

目前國內外尚無針對TIM-3靶點的藥物獲批上市。但TIM-3抗體顯示出的治療潛力，使其開發前景備受期待。截至目前，全球在研TIM-3新藥共有10款且大都處于早期臨床階段，進展最快的MBG453。除此之外，進入臨床試驗階段的還有TSR-022、LY3321367以及TIM-3/PD-1雙特異性抗體RO7121661。

PRMT5

PRMT5全稱為Protein arginine methyltransferase 5，即蛋白質精氨酸甲基轉移酶5，是一種表觀遺傳修飾劑。它可以催化組蛋白和非組蛋白上精氨酸(Arg或R)殘基的單甲基化和對稱二甲基化。PRMT5參與調控多種細胞過程，可通過調控兩種免疫信號傳導通路，使腫瘤細胞逃避免疫系統的識別和攻擊，而參與癌癥的發展和進程。抑制PRMT5也可以增強抗原呈遞和先天免疫的激活（這是有效的免疫檢查點治療的先決條件）。

臨床前研究顯示，PRMT5抑制劑與PD-1抑制劑聯合使用時，可成功將無應答的“冷”腫瘤變為“熱”腫瘤。一些在正常情況下不響應PD-1療法的小鼠，在進一步接受PRMT5抑制劑治療后，存活時間更長，腫瘤變小。

研究還發現， PRMT5的表達與抗腫瘤免疫特征呈負相關。PRMT5調控黑色素瘤的免疫細胞浸潤。可抑制兩條細胞信號通路：一條通路負責抗原呈遞，另一條通路調控細胞因子的產生和先天免疫。這兩條通路共同決定了腫瘤細胞逃避免疫系統能力的大小，被抑制后可使腫瘤細胞逃避免疫系統的“監測”。而PRMT5抑制劑可破壞腫瘤的這種免疫逃逸，使其對免疫系統敏感^[2]。

目前全球已有幾款PRMT5抑制劑進入臨床開發階段，包括GSK3326595、JNJ-64619178、PRT543和PF-06939999等。

TGFβ1

轉化生長因子β（TGFβ）信號傳導在癌癥進展中起著關鍵作用^[3]。其表達水平的增加，能夠使癌細胞具有侵襲性、擴散性、干細胞特性以及對治療產生耐藥性。

腫瘤內TGFβ信號增強也影響患者對免疫治療的應答對PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體以及CAR-T細胞療法應答的患者表現出較低的TGF-β信號特征。因此，抑制TGFβ信號傳導將增強患者對PD-1/PD-L1療法的應答。TGFβ1是在多個瘤種中最普遍表達的TGFβ亞型，表明TGFβ1可能是檢查點阻斷療法原發性耐藥的一個關鍵調節因子。

為了檢測選擇性抑制TGFβ1是否可克服檢查點阻斷療法耐藥性，研究人員開發出了選擇性結合TGFβ1并抑制其激活的全人源抗體SRK-181。

研究團隊使用三種小鼠腫瘤模型（膀胱癌，黑色素瘤和乳腺癌）來探究SRK-181和PD-1抗體單獨用藥及聯合用藥的差異性。結果顯示，當單獨使用SRK-181或PD-1抗體時，緩解率較低，而聯合用藥時，腫瘤負荷可明顯降低，生存率也得到提高，該結果表明SRK-181具有克服免疫檢查點抑制劑耐藥性的潛力。停藥6周后，完全應答小鼠仍處于無腫瘤狀態，證明了藥物作用的持久性。此外，在一項為期4周的大鼠研究中，任何劑量SRK-181治療后均未發現心臟毒性作用，也證明了SRK-181的安全性。

結果表明，選擇性抑制TGFβ1可能是使某些腫瘤對檢查點阻斷療法變得敏感的一種有效的治療策略，從而有望擴大獲益于PD-1抗體等檢查點抑制劑的患者人群。

GITR

糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（GITR）相關蛋白（TNFRSF18/CD357/AITR）是腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSF）超家族的一種1型跨膜蛋白，其它成員還包括OX40、CD27、CD40和4-1BB。在CD8+和CD4+效應T細胞的激活中，GITR在Tregs和效應T細胞上的表達迅速增加，在激活的Tregs上達到最高水平。

近年來，GITR作為一個藥理作用靶點得到了廣泛的研究。激動劑單抗激活GITR可增強免疫反應、炎癥反應，從而增強抗腫瘤反應。相反，GITR抑制劑會抑制T細胞活化和免疫應答。因此，GITR激動劑單抗被進一步開發為抗腫瘤藥物。在臨床前研究中，通過激動劑單抗共同激活GITR能夠誘導抗腫瘤反應。

MK-4166是靶向GITR的人源化IgG1激動性單克隆抗體^[4]，是一款新型免疫檢查點抑制劑。初步研究表明，在進展期實體瘤患者中使用MK-4166單藥或聯合帕博利珠單抗的耐受性良好，先前未接受過免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者，接受MK-4166聯合帕博利珠單抗客觀緩解率（ORR）達62%。

研究共納入113例患者，其中單藥治療組納入48例患者，免疫聯合組納入65例患者（20例患者參與劑量擴展研究）。

治療過程中共有46例患者出現≥3級不良事件，9例患者出現治療相關的不良事件。未觀察到治療相關死亡事件。單藥治療組中有1例患者出現藥物相關劑量限制性毒性事件。最大耐受劑量未達到。隨著MK-4166劑量增加，循環T細胞上GITR降低。

劑量遞增隊列中免疫聯合組有1例（2.2%）患者達到客觀緩解。劑量擴展隊列中，在13例先前未接受過免疫檢查點抑制劑的黑色素瘤患者中，8例患者緩解（ORR：62%，95%CI 32%-86%，5例完全緩解，3例部分緩解）。而先前使用免疫檢查點抑制劑治療的患者無應答。

結果表明，MK-4166單藥或聯合帕博利珠單抗耐受性良好，大部分先前未接受過免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者使用MK-4166聯合帕博利珠單抗有應答。

總之，為了增強免疫檢查點抑制劑的療效，科學家們正在開發各類聯合治療策略，以期免疫治療在癌癥患者中發揮更有效、持久的抗腫瘤特性免疫反應。

參考文獻：

1. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced Solid Tumors: A Phase Ia/b Study ofLY3321367 with or without an Anti-PD-L1 Antibody.ClinCancer Res2021 Jan 29;clincanres.4405.2020；

2. Hyungsoo Kim, Heejung Kim, Yongmei Feng, et al. PRMT5 control of cGAS/STING and NLRC5 pathways defines melanoma response to antitumor immunity, Science Translational Medicine 08 Jul 2020:Vol. 12, Issue 551, eaaz5683 doi：10.1126/scitranslmed.aaz5683；

3. Rik Derynck et al. TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020)；

4. Kyriakos P. Papadopoulos, Karen A. Autio, Talia Golan, et al. Phase I Study of MK-4166, an Anti-Human Glucocorticoid-Induced Tumor Necrosis Factor Receptor Antibody, Alone or With Pembrolizumab in Advanced Solid Tumors. 2020.12.21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2886.

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