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免疫治療為晚期不可手術的非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來了一種全新的治療手段，而術前新輔助免疫治療的療效及安全性如何呢？NEOSTAR研究探索了納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療可手術的NSCLC的療效及安全性。近期，該研究的全文發表于Nature Medicine雜志。
作者：醫者仁心
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研究背景及方法
約50%的NSCLC患者接受手術治療后可出現復發。術前或術后接受化療可給患者帶來獲益，但5年生存率僅提高5%左右。免疫檢查點抑制劑為晚期NSCLC患者帶來全新的治療選擇，但該藥在新輔助手術中的療效及安全性有待于進一步探索。
而針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑與針對PD-1和PD-L1的免疫檢查點抑制劑具有協同作用。在晚期NSCLC的一線治療，兩者聯合相較于化療可給患者帶來OS的獲益。本研究中，研究者探索了納武利尤單抗或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于NSCLC新輔助治療的療效及安全性，研究以主要病理學緩解(MPR)為主要研究終點。
在這項II期臨床研究中，符合入組標準的患者按照1:1隨機分為 納武利尤單抗單藥(3 mg/kg，第1天、第15天和第29天給藥)或納武利尤單抗(3 mg/kg，第1、第15、第29天給藥，聯合伊匹木單抗 （1 mg/kg，第1天給藥)。參考既往接受單純化療患者客觀緩解率（ORR）僅為15%，若21例可評估的患者中，MPR≥6例，則認為研究成功。
研究結果
從2017年6月至2018年11月，共計53例患者接受篩查，44例符合入組標準的患者接受治療。納武利尤單抗單藥和納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組分別入組23例和21例患者。
93%的患者接受新輔助免疫治療，其中單藥組和聯合組分別有96%和90%的患者接受計劃治療。在納武利尤單抗單藥組，1例患者因出現3度以上貧血及大量胸水而未能接受手術，而在納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療組，1例患者出現3度及以上腹瀉，1例患者出現2度肺炎而未能接受計劃中的手術。
總人群中，有46%的患者接受術后輔助化療，11%的患者接受術后輔助放療。44例接受至少一次研究藥物治療的患者中，39例接受了根治性手術，R0切除率為100%。單藥組和聯合組分別有1例和4例患者未接受手術。
單藥組MPR為22%，聯合組為38%（P=0.235）。聯合治療組超過6例患者取得MPR，達到研究主要研究終點。單藥組和聯合組分別有2例和6例患者達到pCR，pCR率分別為9%和29%。ITT人群中，兩組的影像學ORR分別為22%和19%。
兩組的緩解深度
在37例手術切除患者中，單藥組和聯合組的MPR率分為24%和50%（P=0.098），兩組的pCR率分別為10%和38%（P=0.055）。
進一步研究發現，影像學完全緩解（CR）或部分緩解（PR）與MPR主要病理學緩解之間存在相關性。
7例評估為CR和PR的患者，均評估為MPR；而評估為疾病穩定（SD）的患者，僅有20%的患者達到MPR（P=0.0002）。
單藥組和聯合組分別有13%和10%的患者出現3度及以上治療相關不良反應。至數據鎖庫時，全組患者中位隨訪時間為22.2個月，中位OS以及肺癌相關RFS均未達到。PD-L1表達水平與患者影像學緩解及病理學緩解均存在相關性。
PD-L1≥1%的患者，其影像緩解水平及病理 學緩解水平均更高，但部分PD-L1表達陰性的患者同樣達到客觀緩解，若以1%為階段值，PD-L1≥1%和＜1%的患者，殘存的活性腫瘤細胞比例存在差異。
兩組患者的OS及肺癌相關無復發生存（RFS）
討論和結論
NEOSTAR研究是關于新輔助納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗用于可切除NSCLC的首個II期隨機研究。研究達到MPR主要終點。既往研究中，新輔助化療在局部晚期NSCLC的MPR率為7%~27%。與既往研究新輔助化療相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗達到了更高的MPR。在這項研究中，與單用納武利尤單抗相比，聯合治療的MPR率也更高。
參考文獻：
Cascone T, William WN Jr, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med. 2021 Mar;27(3):504-514. doi: 10.1038/s41591-020-01224-2. Epub 2021 Feb 18. PMID: 33603241.
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