2021歐洲肺癌大會勝利閉幕，肺癌靶向治療即將大發展

*僅供醫學專業人士閱讀參考

這些最新研究結果出爐，你不可錯過！

2021年歐洲肺癌大會（ELCC）已經在3月25-27日圓滿召開。本次大會上公布了眾多肺癌靶向治療新進展，其中包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在真實世界的研究數據、生物標志物的探索、新方案研究結果的公布等，非小細胞肺癌（NSCLC）靶向治療迎來了一大波數據更新。對此，醫學界腫瘤頻道將會議重點內容進行整理，以饗讀者。

太長不看版

早期肺癌篇

1.IB-IIIA期NSCLC患者中，EGFR陽性患者的生存時間較短（摘要號65P）

2.I-III期NSCLC患者的中位DFS為26個月，奧希替尼輔助治療有望帶來新突破（摘要號67P）

3.薈萃分析顯示，非小細胞肺癌術后放療可帶來OS獲益（摘要號86P）

4.不同的一代EGFR-TKI輔助治療未展現出DFS差異（摘要號68P）

晚期肺癌篇

一、EGFR常見突變

1.真實世界中EGFR突變的規范化診療有待提升，以期提高獲益（摘要號135P）

2.約30%中國肺鱗癌女性患者為EGFR陽性，TKI治療可延長PFS和OS（摘要號137P）

3.EGFR-TKI治療EGFR共突變具有一定療效（摘要號140P）

4.多項研究顯示，奧希替尼一線治療EGFR陽性的療效顯著優于一代EGFR-TKI（摘要號151P）

5.奧希替尼一線治療進展后肺內轉移最多見，耐藥機制逐步明朗（摘要號149P）

6.奧希替尼可上調PD-L1表達，免疫治療或是耐藥解決方案（摘要號147P）

7.“2+3”vs“3+X”研究已經開展，EGFR排兵布陣謎底即將揭曉（摘要號189TiP）

8.FASN抑制劑聯合奧希替尼或可攻克EGFR-TKI耐藥難關（摘要號3P）

9.奧希替尼進展后，三種臨床常用方案孰優孰劣？（摘要號141P）

二、EGFR罕見突變

1.EGFR-TKI治療罕見突變也見療效，20ins效果欠佳（摘要號145P）

2.EGFR20ins突變的發生率為6%-7.6%（摘要號1P）

三、其他靶點（ALK/ROS1/MET）

1.阿來替尼治療顱內轉移療效可觀，對二代ALK-TKI經治患者也有一定療效（摘要號154P）

2.克唑替尼治療ROS1陽性NSCLC，中位PFS達26.1個月（摘要號156P）

3.Tepotinib治療MET14外顯子跳躍突變NSCLC，PFS達8.9個月（摘要號157P）

4.劍指KRAS突變，MRTX849后線治療的ORR達45%（摘要號99O_PR）

5.奧拉帕利維持維持治療鉑敏感NSCLC，有待進一步研究（摘要號100MO）

早期肺癌篇

1.IB-IIIA期NSCLC患者中，EGFR陽性患者的生存時間較短

一項丹麥的隊列研究分析了EGFR突變在IB-IIIA期NSCLC患者中的患病情況和死亡率。該研究納入了5478例IB-IIIA期NSCLC患者，其中45%（2468例）進行了EGFR突變檢測。這些患者中，EGFR突變率為8%（195例）。在EGFR突變患者中，有64%進行了手術，29%接受術后輔助化療和/或放療，41%接受放療，58%接受放療，整體治療情況與2273例EGFR陰性患者相似。

結果顯示，無論有無進行手術、臨床分期如何，EGFR突變患者的5年死亡率在數值上都低于EGFR陰性患者。其中，接受手術的EGFR突變和陰性人群的5年死亡率為23% vs 25%，未接受手術人群為45% vs 54%。這提示，不同類型的NSCLC患者的生存預后也有不同，或許后續靶向治療的應用對EGFR突變患者的生存時間相對延長存在一定影響。

EGFR陽性vs EGFR陰性患者的死亡率

2.I-III期NSCLC患者的中位DFS為26個月，奧希替尼輔助治療有望帶來新突破

一項英國研究分析了31例可手術切除EGFR突變陽性I-III期肺腺癌患者的預后。研究中，約四分之一患者接受輔助化療，納入患者的分期大部分為I期。結果顯示，患者的2年無病生存（DFS）率為51.6%，中位DFS為26個月，這與ADAURA研究中的對照組數據相似。患者的中位總生存期（OS）為34個月。研究者認為，奧希替尼輔助治療應用到臨床后，這類患者的治療預后將會發生巨大的變化。

3.薈萃分析顯示，非小細胞肺癌術后放療可帶來OS獲益

術后放療（PORT）是針對N2期NSCLC的治療手段。一項薈萃研究納入了20個研究36134例患者，對PORT與OS的關聯進行了分析。其中16個研究顯示PORT可改善患者的OS，而另外4個研究則顯示PORT與OS無關。薈萃分析顯示，與無PORT相比，PORT與OS改善在統計學上呈顯著性相關（HR=0.90；95%CI 0.83-0.99；P=0.0005），但是從臨床意義來看改善幅度比較有限。

薈萃分析研究結果

4.不同的一代EGFR-TKI輔助治療未展現出DFS差異

一項中國真實世界研究分析了一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）術后輔助治療EGFR突變NSCLC的療效。該研究共納入了588例患者，其中33.7%接受吉非替尼治療，17.9%接受厄洛替尼治療，48.2%接受埃克替尼治療。

結果顯示，在傾向性評分分配（PSM）之前，三種不同TKI治療II/III期患者的中位DFS無顯著性差異，吉非替尼為36.1個月、厄洛替尼為42.8個月和埃克替尼為32.5個月（P=0.223）。對于I期患者，三組也未展現出顯著性差異。經過PSM后，得出的結果依然類似。這意味著，不同的一代EGFR-TKI輔助治療未展現出DFS差異。

DFS研究結果

晚期肺癌篇

一、EGFR常見突變

1.真實世界中EGFR突變的規范化診療有待提升，以期提高獲益

一項真實世界研究回顧性分析了1793例EGFR突變晚期NSCLC患者的治療情況，這些患者中84%在首次就診時已經屬于晚期。總人群中，有39%患者在接受EGFR突變檢測前至少接受過一次治療線數。

其中，化療是EGFR突變檢測前最常見的治療方法（占25%），而EGFR-TKI占14%，VEGFR抑制劑占4%，PD-1/PD-L1單抗占3%。有67%患者在得到EGFR突變檢測結果后接受EGFR-TKI治療。這意味著，雖然大部分患者按照指南推薦方案接受治療，但是仍有部分人群未接受規范化治療，錯過了一線從EGFR-TKI治療中獲益的機會。

患者治療線數和手術情況

2.約30%中國肺鱗癌女性患者為EGFR陽性，TKI治療可延長PFS和OS

一項研究回顧性分析了2013年1月-2018年12月上海市胸科醫院肺鱗癌女性患者使用EGFR-TKI治療的療效。該研究共納入了4223例患者，其中154例患者接受了EGFR突變檢測，EGFR突變陽性率為29.9%（46/154），包括23例19del、21例L858R和其他少見突變。這些EGFR突變女性肺鱗癌患者使用EGFR-TKI治療的中位無進展生存期（PFS）為8個月，顯著優于接受化療的3.2個月（P=0.024）。

此外，EGFR突變患者接受EGFR-TKI治療的中位OS也優于未接受EGFR-TKI的患者（24.9 vs 13.9個月，P=0.020），接受EGFR-TKI治療的客觀緩解率（ORR）為44.7%。對于105例EGFR陰性患者，中位OS為18.6個月，與EGFR突變陽性人群的OS無差異（18.6 vs 22.8個月，P=0.377）。

研究提示，中國肺鱗癌女性患者的EGFR突變率并不低，且能夠從EGFR-TKI治療中得到明顯獲益。

接受和未接受TKI治療的PFS曲線圖

3.EGFR-TKI治療EGFR共突變具有一定療效

一項回顧性研究分析了共突變在EGFR-TKI治療EGFR突變患者中的預測價值和預后。該研究共納入了102例EGFR突變晚期NSCLC患者，19del、L858R和EGFR少見/雙突變的比例分別為62%、31%和7%，共突變占比為56%，以TP53最為多見（36%）。

其中，19del患者出現共突變的發生率高于L858R患者，為60.9% vs 40.6%，且共突變在年輕患者中更為常見（P=0.002）。共突變與非共突變患者接受EGFR-TKI治療的中位PFS無顯著性差異（9.93 vs 9.64個月，P=0.759），中位OS也無差異（28.7 vs 20.8個月，P=0.319）。無共突變患者的轉移部位以骨轉移和淋巴結轉移為多見（P=0.006，P=0.027），兩類人群進展后T790M突變率相似（P=0.72）。

PFS和OS曲線圖

4.多項研究顯示，奧希替尼一線治療EGFR陽性的療效顯著優于一代EGFR-TKI

一項系統性回顧分析納入了5個研究（998例患者），分析奧希替尼vs一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效與安全性。結果顯示，奧希替尼的療效優于吉非替尼/厄洛替尼，且盡管奧希替尼藥物暴露持續時間更長，其安全性良好。研究總結，奧希替尼應該作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療優選方案。

五項研究的結果分析

5.奧希替尼一線治療進展后肺內轉移最多見，耐藥機制逐步明朗

一項觀察性、多中心研究納入了82例使用奧希替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC的患者，以評估奧希替尼耐藥后的進展模式和安全性。其中，32.9%的患者在確診時已經發現腦轉移。中位隨訪時間11.2個月。結果顯示，ORR為68.3%，疾病控制率（DCR）為86.6%，中位PFS為22個月。

研究中共有34%（28例）的患者出現疾病進展，最常見的轉移部位為肺部（67.9%），其次為骨（39.3%）和腦（25%）。孤立性進展患者占17.9%，寡轉移患者占24.4%，其余為系統性進展。共有5例患者檢測出可靶向治療的耐藥機制，包括MET擴增（3例）、MET擴增/EGFR擴增（1例）和HER2擴增（1例）。研究指出，奧希替尼一線治療的療效與安全性在真實世界中得到驗證。

奧希替尼耐藥后的進展模式

6.奧希替尼可上調PD-L1表達，免疫治療或是耐藥解決方案

一項國內研究分析了奧希替尼治療T790M突變NSCLC患者后對PD-L1表達水平的影響。該研究中，共有10例患者在奧希替尼治療前后進行了可匹配的組織PD-L1表達免疫組化（IHC）檢測。

結果顯示，奧希替尼治療后有50%患者從PD-L1＜1%轉化成PD-L1≥1%，有20%患者從PD-L1＜20%轉化成PD-L1≥20%。這意味著，奧希替尼治療進展后患者整體的PD-L1表達水平得到提升，或有利于提升后續接受免疫治療的療效，可作為解決奧希替尼耐藥的探索方向。

奧希替尼治療前后的PD-L1表達變化

7.“2+3”vs“3+X”研究已經開展，EGFR排兵布陣謎底即將揭曉

一項前瞻性、隨機化、多中心的IV期研究分析了阿法替尼序貫奧希替尼vs奧希替尼一線治療的療效。這項研究已經在2020年9月啟動，預計在2022年第二季度結束。研究結果有望為EGFR-TKI如何排兵布陣帶來更直接的參考依據，值得期待。

研究設計圖

8.FASN抑制劑聯合奧希替尼或可攻克EGFR-TKI耐藥難關

脂肪酸和酶（FASN）過表達和過度活化與腫瘤侵襲性和治療耐藥有關。一項臨床前研究分析了新型FASN抑制劑AZ12756122聯合奧希替尼對吉非替尼/奧希替尼耐藥EGFR突變NSCLC模型中EGFR/STAT3和HER2/AKT/MAPK通路的作用。

結果顯示，兩者聯用具有協同效應，模型中FASN的mRNA和蛋白表達無變化；雖然EGFR/STAT3的mRNA水平有提升，但它們的蛋白表達無變化。單一和聯合治療都降低了EGFR和HER2的磷酸化水平；聯合治療降低了AKT、MAPK和PRAS40的磷酸化水平。臨床前研究提示，FASN抑制劑+奧希替尼可以有效克服EGFR-TKI耐藥，值得進一步進行臨床研究來證實。

9.奧希替尼進展后，三種臨床常用方案孰優孰劣？

一項回顧性研究分析了化療+免疫治療或化療+貝伐珠單抗對比化療治療奧希替尼耐藥EGFR突變肺癌患者的療效。該研究共納入了75例患者。結果顯示，化療+免疫、化療+貝伐珠單抗與化療組的中位治療持續時間（DOT）并沒有統計學差異，為5.2 vs 5.8 vs 3.9個月。三組在中位OS上也沒有展現出差異，為10.9 vs 13.9 vs 10.6個月。

三種治療方案的療效結果

二、EGFR罕見突變

1.EGFR-TKI治療罕見突變也見療效，20ins效果欠佳

一項真實世界非干預性隊列研究分析了EGFR-TKI治療EGFR罕見突變晚期NSCLC的療效。該研究共納入了246例患者，其中106例接受一代EGFR-TKI治療，132例接受二代EGFR-TKI阿法替尼治療，7例接受三代EGFR-TKI奧希替尼治療。

總人群中，亞洲患者占83.7%，有56.9%患者既往接受過至少一線治療；72.8%患者有“較常見”的罕見突變（G719X/S768I/L861Q），11.8%患者為20外顯子插入突變（20ins）。結果顯示，總人群的中位OS為24.4個月，ORR為43.4%，中位DOR為10個月。

一代EGFR-TKI與阿法替尼治療的中位OS無差異（24.2 vs 24.5個月）。不同類型的EGFR罕見突變患者，療效也有差異，其中以20ins療效較差（ORR為17.4%）。

不同類型EGFR罕見突變的療效

2.EGFR20ins突變的發生率為6%-7.6%

一項真實世界研究分析了EGFR20ins的發生率。該研究從三個不同的二代測序（NGS）數據庫中進行分析，包括美國GENIE、FoundationInsights和GuardantINFORM，病例數為12497、56382和40763。結果顯示，三個數據庫中EGFR20ins的發生率為7.6%、7.6%和6.0%，其中最常見的20ins區域為近環區，又以AA 770插入最多見。

EGFR20ins的發生率

三、其他靶點（ALK/ROS1/MET）

1.阿來替尼治療顱內轉移療效可觀，對二代ALK-TKI經治患者也有一定療效

一項中國研究分析了六家醫院中65例ALK陽性患者使用阿來替尼治療的療效。研究共分為三個隊列：隊列一，既往未接受過ALK-TKI治療；隊列二，克唑替尼治療后出現顱內進展（可伴有顱外進展）；隊列三，二代ALK-TKI（塞瑞替尼、CT707、WX-0593）治療后僅出現顱內進展。

結果顯示，隊列一、隊列二和隊列三的患者使用阿來替尼治療的顱內ORR分別為55%、53%和38.5%。對于有顱內靶病灶的患者，ORR為82%、76.5%和43%，顱內病灶最大縮小的均值為56%、57.3%和42%。三個隊列中，出現中樞神經系統（CNS）相關癥狀明顯緩解的患者比例為75%、78.6%和83.3%。

在整體療效（包括顱內和顱外）上，ORR為70%、53.1%和30.8%。該研究顯示，阿來替尼在真實世界應用中可以顯著縮小顱內轉移灶并相關緩解癥狀，且對于既往二代ALK-TKI經治患者同樣展現出一定療效。

阿來替尼治療的顱內療效

2.克唑替尼治療ROS1陽性NSCLC，中位PFS達26.1個月

一項回顧性研究分析了21例ROS1陽性晚期NSCLC患者使用克唑替尼的療效。這些患者中，有33%既往接受過化療，33%既往接受過放療。結果顯示，ORR為55.6%，DCR為83.4%，中位PFS為26.1個月，中位OS為35.2個月。研究顯示，克唑替尼治療ROS1陽性NSCLC的療效可觀，且肺部手術史和無肝轉移或是良性預測指標。

OS曲線圖

3.Tepotinib治療MET14外顯子跳躍突變，PFS達8.9個月

VISION II期研究納入了MET通路異常的患者，旨在評估MET抑制劑tepotinib的療效。本次大會公布了隊列A（MET14外顯子跳躍突變人群）的療效數據。在152例患者中，tepotinib治療的ORR達到44.7%，其中初治和經治患者的ORR相似（均為44.9%）。

總人群的中位DOR為11.1個月，初治和經治人群的數據相似（10.8個月和11.1個月）；中位PFS為8.9個月（初治8.5個月，經治10.9個月）。顱內轉移患者的ORR為47.8%，中位DOR為9.5個月，中位PFS為9.5個月。

PFS曲線圖

4.劍指KRAS突變，MRTX849后線治療的ORR達45%

KRYSTAL-1研究分析了KRAS G12C選擇性抑制劑Adagrasib（MRTX849）后線治療KRAS G12C突變晚期NSCLC和結直腸癌患者的療效與安全性。本次大會公布了NSCLC組的結果，入組的NSCLC患者大部分（92%）既往都接受過PD-1/PD-L1單抗免疫治療，既往中位治療線數為2。

結果顯示，51例可評估療效患者的ORR為45%，DCR為96%，中位DOR為8.2個月。對于STK11/KRAS共突變患者，ORR達到64%。初步的生物標志物探索顯示，在STK11共突變患者中，MRTX849治療后可下調KRAS/MAPK通路，增加免疫轉錄物。該藥治療KRAS G12C突變NSCLC展現出令人滿意的初步療效，未來更多研究值得期待。

MRTX849治療KRAS G12C突變的療效

5.奧拉帕利維持維持治療鉑敏感NSCLC，有待進一步研究

PIPSeN II期研究納入了未接受過化療的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者，在含鉑化療4-6周期達到部分緩解或完全緩解后，隨機接受奧拉帕利或安慰劑維持治療至疾病進展。該研究共納入了180例患者，最終33例進入奧拉帕利組，27例進入安慰劑組。

結果顯示，奧拉帕利與安慰劑維持治療的中位PFS無統計學差異（2.3 vs 2.1個月，P=0.68），中位OS同樣無差異（9.5 vs 14.1個月，P=0.44）。該研究未能取得陽性結果，因此，未來還需要更多轉化治療研究來篩選出對PARP抑制劑維持治療敏感的NSCLC人群。

審稿專家

蘇春霞教授

• 副主任醫師、副教授、博士生導師

• 同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科副主任

• 同濟大學附屬上海市肺科醫院內科教研室副主任

• 中國腫瘤臨床學會CSCO患教專委會副主委

• 中國腫瘤臨床學會CSCO轉化專委會副秘書長

• 中國腫瘤臨床學會CSCO免疫治療專委會常委

• 北京癌癥防治學會呼吸道腫瘤藥物不良反應管理專業委員會副主委

• 《中國腫瘤臨床學會CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》執筆專家

• 《中國腫瘤臨床學會CSCO 免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》執筆專家

周斐

• 醫學博士，上海市肺科醫院腫瘤科主治醫師

• 中國初級保健基金業肺癌專業委員會秘書

• 上海市青年科技英才“揚帆計劃”

• 上海市“醫苑新星”青年醫學人才培養計

  目前主要從事肺癌精準治療、肺癌靶向/免疫治療全程管理及治療策略優化，擅長CT引導下經皮肺穿刺、射頻消融及EBUS等操作。目前作為項目負責人主持國家自然科學基金青年項目等項目4項；近5年累計發表SCI論文50余篇，其中第一或通訊作者發表SCI論文30余篇，包括J Thorac Oncol, J Immunother Cancer, Cell Mol Immunol, Euro J Cancer等雜志。

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