腫瘤頻道：研究證實西達本胺安全有效，早期治療效果更顯著｜2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會

*僅供醫學專業人士閱讀參考

西達本胺治療乳腺癌的真實世界研究是否與臨床研究獲益一致？

2021年4月9-10日，2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌年會在春意闌珊的北京正式召開。在激素受體陽性（HR+）乳腺癌專場，遼寧省腫瘤醫院的孫濤教授帶來了西達本胺的真實世界研究（RWS）階段性數據總結。“醫學界腫瘤頻道”就孫教授匯報的主題進行了精華整理，以饗讀者。

孫濤教授匯報現場

西達本胺用于HR+晚期乳腺癌初探索

西達本胺是我國的本土原研藥，也是全球首個獲準上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑（HDACi），首先在外周T細胞淋巴瘤的治療中獲批，其在實體瘤中的探索也在不斷延伸。西達本胺的非特異性抗腫瘤機制雖已得到證實，但對于激素受體陽性（HR+）乳腺癌，又有其獨特的作用機制。

▌ 西達本胺抗HR+乳腺癌的作用機制：

1. 抑制旁路生長因子信號通路：通過下調生長因子受體通路相關蛋白（如PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK）的磷酸化影響雌激素受體（ER）的活化，并且通過提高熱休克蛋白90（HSP90）乙酰化水平以誘導ER降解，從而抑制激素非依賴性活化通路。

2. 通過提高ER某些位點賴氨酸乙酰化水平，直接抑制激素依賴性活化通路。

基于此，臨床開始了西達本胺治療HR+晚期乳腺癌的探索。在探索性臨床研究中發現使用西達本胺聯合依西美坦治療有較好的耐受性，安全性事件與單藥治療相似且可控，在20例受試者的中位無進展生存期（PFS）為7.6個月，客觀緩解率為20%，結果支持西達本胺聯合依西美坦在HR+晚期乳腺癌患者的后續臨床試驗。

▌ 西達本胺聯合依西美坦治療HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗

由于上述結果，由中國人民解放軍總醫院第五醫學中心江澤飛教授主持的西達本胺聯合依西美坦治療HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗ACE應運而生。

圖1 ACE研究設計

ACE研究結果顯示，西達本胺聯合組顯著延長PFS（9.2月vs 3.8月，P=0.024）。在亞組分析中，有內臟轉移、既往使用過非甾體芳香化酶抑制劑（AI）、孕激素受體（PR）陰性人群均有較好獲益。

ACE結果先后在2018年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會由江澤飛教授作報告及《柳葉刀-腫瘤學》（The Lancet Oncology）全文上發表，西達本胺用于HR+、HER2-晚期乳腺癌治療的陽性結果向世界公布。2019年西達本胺的乳腺癌適應證獲批：聯合AI用于HR+、HER2-、絕經后、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。然而，ACE研究仍然有未回答的臨床問題，例如西達本胺的最佳用藥時機和優勢人群、CDK4/6i失敗的患者使用還有效嗎？這些都需要真實世界研究進一步驗證西達本胺聯合治療的療效和安全性。

西達本胺真實世界研究

江澤飛教授和哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院張清媛教授主導了這項多中心、前瞻性、非隨機、開放性的真實世界研究（RWS）。研究允許既往細胞周期蛋白依賴激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi）治療失敗的患者入組，患者治療方案有兩種，分別為西達本胺+氟維司群和西達本胺+AI。

圖2 西達本胺真實世界研究設計

截至2021年3月16日的階段性數據中，兩個子方案共收集有效數據505例。研究入組的患者中，伴有內臟轉移的患者達51%，使用西達本胺≥1線的人群達80%以上。

表1 真實世界研究的患者基線特征

根據階段性數據，總體人群的完全緩解（CR）+部分緩解（PR）率為12%，疾病穩定（SD）率為67.9%，總體PFS為6.4個月。

圖3 真實世界研究的近期療效

兩子方案的中位PFS分別為8.7個月和6.1個月，組間無顯著差異。總體人群不伴有內臟轉移和伴有內臟轉移的中位PFS分別為9.7和4.9個月，組間有顯著差異。

根據使用線數分層，一線治療使用西達本胺治療的患者的中位PFS為15.4個月；二線治療為7.4個月，三線治療為5.0個月。一線和二線、三線兩組組間P＜0.01，有顯著差異。這提示我們，前線使用西達本胺治療的獲益更大。

此外，結果顯示，既往未使用過解救化療和使用過解救化療的患者中位PFS分別為8.2個月和5.2個月，組間有顯著差異。既往未使用CDK4/6抑制劑和CDK4/6抑制劑治療失敗的中位PFS分別為8.7個月和4.2個月，組間有顯著差異。對于既往接受過CDK4/6抑制劑治療的患者，二、三線使用西達本胺，中位PFS為5.1個月，6個月無進展生存率為45%，這與BYLieve研究的50.4%的結果非常相似。在PI3K抑制劑還未上市的情況下，西達本胺或許是一種較好的選擇。

在安全性方面，兩組的不良反應事件相似，中性粒細胞計數減少和血小板計數減少是最常見的不良反應，其它常見的不良反應還有乏力、胃腸道反應等，3/4級發生率在5%以下，總體不良反應與ACE研究類似。

圖4 真實世界研究的總體不良事件發生情況

該西達本胺真實世界研究階段性數據小結：

• 初步數據顯示疾病控制情況較好，CR+PR率11.7%，中位PFS為6.4個月；

• 既往未使用過化療、治療線數較早的患者更有機會獲益；

• 研究所顯示的不良反應與注冊研究ACE基本一致，且未發現預期以外的不良反應。

臨床如何加強西達本胺用藥的安全管理？

中國臨床腫瘤學會抗淋巴瘤聯盟、中國臨床腫瘤學會抗白血病聯盟、中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會共同起草了《西達本胺不良反應管理專家共識》，對西達本胺的合理用藥及常見不良反應管理提供了參考，目前已進入終審階段。

根據ACE研究和真實世界研究，血液學不良反應是最常見的不良反應，對于多數患者而言，血液學不良反應可通過短暫停藥在短期內恢復至基線水平，同時通過給予對癥治療等操作可有效緩解，因此血液學不良反應是可逆可控的，而與靶向及免疫治療聯合的不良反應及管理還需積累更多的臨床數據。

西達本胺真實世界研究進一步證實了其安全性和有效性，并且提示早線治療和既往未接受過化療的患者獲益更為顯著。西達本胺聯合用藥的整體安全性可控，《西達本胺不良反應管理專家共識》的推動將有利于患者的安全管理和合理用藥。初步數據顯示西達本胺聯合氟維司群治療HR+晚期乳腺癌患者安全有效，這讓我們對進一步隨訪結果充滿期待。

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