2021全國乳腺癌大會：乳腺癌聯合靶向治療，如何合理排兵布陣？

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乳腺癌內分泌聯合靶向治療，如何合理排兵布陣？

2021年4月9-10日，2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌年會在春意闌珊的北京正式召開。CSCO乳腺癌年會是國內乳腺癌領域最具影響力的學術盛會之一。會議特邀國內外知名專家和學者發言與討論，為廣大醫生和學者搭建了廣闊的學術交流平臺。西安交通大學第一附屬醫院楊謹教授分享了乳腺癌內分泌聯合靶向治療新策略，為乳腺癌患者臨床實踐帶來新的選擇。

楊謹教授

2020年最新數據報道乳腺癌已超越肺癌成為世界第一大腫瘤，而半數以上患者為HR+/HER2-乳腺癌。這部分患者雖能從內分泌治療中獲益，但大約30%的患者出現原發性耐藥，約30%初治有效的患者在10年內發生繼發性耐藥。

如何破解這一難題？需要針對內分泌治療耐藥機理，識別適合新藥的亞組人群，讓我們跟隨楊謹教授來學習如何有效地排兵布陣。

除了傳統的雌激素受體調節劑他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬、抑制雌激素生成的芳香化酶抑制劑（AI）來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等外，隨著對雌激素通路受體的理解，一系列新的靶向藥物不斷被研發，例如CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、Ribociclib等，針對繼發內分泌耐藥患者ESR1突變的CDK2/7抑制劑、Src抑制劑、HDAC抑制劑、BET抑制劑、IGF-1抑制劑及免疫治療等。

CDK4/6抑制劑——中流砥柱，首選優選

隨著國內外臨床研究的開展，我們可喜的發現以CDK4/6抑制劑為代表的的靶向藥物聯合傳統的內分泌治療較內分單藥治療顯著延長了總生存期（OS），內分泌聯合靶向治療已經成為主流，內分泌單藥治療推薦等級逐步下降。

CDK4/6抑制劑可有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期，阻斷細胞周期進程從而抑制腫瘤細胞增殖。國內外多項大規模臨床研究表明，CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線/二線治療提高了乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）及OS，表明了該治療方案顯著的療效優勢。

臨床非常關心，中國人群是否與歐美人群存在差異？MONARCH plus研究（NCT02763566）是江澤飛教授和胡夕春教授牽頭的一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，研究中80%入組患者來自中國人群。

該研究A隊列納入了306例未經系統性治療的絕經后HR+/HER2-進展期乳腺癌患者，結果顯示，阿貝西利聯合非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI）組患者的中位PFS較安慰劑聯合NSAI組顯著延長（28.18 vs 14.76個月，HR=0.540，P=0.000002）。

B隊列納入157例既往接受內分泌治療進展的HR+/HER2-進展期乳腺癌患者，結果顯示，阿貝西利聯合氟維司群組患者的中位PFS較氟維司群單藥組顯著延長（16.4 vs 9.3個月，HR=0.553，P<0.001）且不良反應可控。

這一研究提示中國人群無論是內分泌治療敏感還是內分泌治療耐藥人群均能夠從阿貝西利聯合NSAI或氟維司群獲益，獲益趨勢和阿貝西利全球的Monarch3和Monarch2一致，而且在中國人群中具有較好的耐受性和安全性。

多項研究表明CDK4/6抑制劑無論是與NSAI還是與氟維司群的聯合，都能進一步帶來生存獲益，那么二者誰才是CDK4/6抑制劑的最佳拍檔？PAPSIFAL研究旨在探索內分泌治療敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，聯合CDK4/6的最佳內分泌藥物，然而CDK4/6抑制劑聯合來曲唑組與CDK4/6抑制劑聯合氟維司群組的PFS并無差別，但對于既往接受AI治療的患者，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群似乎有一定程度獲益。

同時ESMO OPEN最新公布的包括針對內分泌敏感的12個臨床試驗、內分泌耐藥的20個臨床試驗數據meta分析表明，內分泌敏感人群中，以PFS及OS為雙終點，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群均優于CDK4/6抑制劑聯合AI；內分泌耐藥人群中，以PFS為終點，則CDK4/6抑制劑聯合氟維司群優于AKT抑制劑capivasertib聯合氟維司群，而以OS為終點，則CDK4/6抑制劑聯合氟維司群和capivasertib聯合氟維司群兩者都較優。

而臨床實踐中，德國AGO指南則給予患者既往內分泌治療藥物進行選擇，如術后TAM輔助內分泌治療患者，優選CDK4/6i聯合AI，而術后輔助AI治療進展患者則優選CDK4/6i聯合氟維司群，而我國CSCO指南也同樣強調了患者以往內分泌治療的背景來優選CDK4/6i聯合的內分泌拍檔，可見國內外指南在臨床操作中有著相似的指引推薦。

▎2021年CSCO指南建議：

CDK4/6抑制劑+AI、CDK4/6抑制劑+氟維司群作為TAM治療失敗的患者I類推薦，氟維司群+CDK4/6抑制劑作為AI治療失敗內的患者I類推薦。基于Monarch plus研究，阿貝西利聯合氟維司群IA推薦，哌柏西利聯合氟維司群2A推薦。而對于未經內分泌治療患者，指南推薦CDK4/6抑制劑+AI、CDK4/6抑制劑+氟維司群，但證據級別有所差異。

CDK4/6抑制劑耐藥后如何選擇？應更換新的CDK4/6抑制劑，亦或是換用PI3K/AKT/mTOR通路的抑制劑，或是其他的靶向治療策略？目前對于更換新的CDK4/6抑制劑暫無循證醫學證據，基于美國小樣本臨床研究的報道，建議可予阿西貝利再次嘗試，同時也建議根據基因檢測進行更精準的個體化治療。

PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑——旁路哨兵，克服耐藥

PI3K通路參與腫瘤的生長、增殖和生存，PIK3CA基因的激活突變和/或擴增均可以導致PI3K通路的活化，可促進內分泌耐藥，與預后不良相關。在ER+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA基因突變的發生率約為40%。既往泛PI3K抑制劑靶向PI3K的多個異構體，毒性較大，而療效不盡如人意。

SOLAR-1研究中，針對內分泌耐藥的PI3KCA突變患者，PI3Kα亞型的新型抑制劑Alpelisib+氟維司群與安慰劑+氟維司群相比，PFS顯著延長，中位OS延長了7.9個月(無統計學差異)，但在肝和/或肺轉移以及循環腫瘤DNA中存在PIK3CA突變的患者亞組分析結果提示，Alpelisib聯合氟維司群可改善患者的OS。

但研究也顯示，大約38%患者ctDNA PI3KCA為陰性，而下一代測序（NGS）或者聚合酶鏈反應（PCR）組織PI3KCA檢測呈現陽性，而這類患者應用Alpelisib+氟維司群顯著獲益，這提示我們，血漿循環腫瘤DNA（ctDNA）和組織PI3KCA檢測可相互補充，幫助篩選優勢人群。

BYLieve研究是第一個評估Alpelisib聯合內分泌治療用于CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療進展的ER+/HER2-、PIK3CA突變患者療效的前瞻性試驗，研究A隊列發現，Alpelisib聯合氟維司群治療CDK4/6抑制劑聯合AI類藥物治療后進展患者，6個月存活且無進展生存率為50.4%，B隊列發現Alpelisib聯合來曲唑治療經CDK4/6抑制劑聯合氟維司群治療后進展的患者，獲得了5.7個月的中位PFS，同時觀察到Alpelisib高血糖、皮疹和腹瀉的副作用是可以預測和管理的。BYLieve研究的隨訪仍在進行，Alpelisib有望成為PIK3CA突變患者在CDK4/6抑制劑耐藥或復發轉移后的優選方案。

FAKTION研究表明AI復發或進展的患者，予以AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群可顯著改善PFS，且獨立于PAM通路活化狀態，其OS數據值得期待。

BOLERO-2研究發現NSAI治療失敗的絕經后女性乳腺癌患者中，依維莫司聯合依西美坦可顯著延長PFS，但OS無獲益，且基于PIK3基因突變狀態無法篩選優勢人群。

耐藥后線治療，新型抑制劑嶄露頭角

既往研究提示，表觀遺傳學改變與乳腺癌的疾病進展及內分泌耐藥有關，而HDAC是一種重要的表觀遺傳調控形式。HDAC抑制劑能通過誘導抑癌基因和促凋亡基因的轉錄活化，抑制腫瘤細胞生長，還能廣泛調節多種與腫瘤耐藥和轉移相關，以及腫瘤微環境中免疫相關的信號通路活性。

HDAC抑制劑恩替諾特聯合依西美坦，折戟沉沙，并未提高既往NSAI治療后進展的患者PFS和OS。由江澤飛教授領銜，全國22家中心進行的ACE研究，是首個表觀遺傳調節劑在實體瘤治療中的大型臨床研究，該研究開創性的應用了國內原創新藥西達本胺，西達本胺聯合依西美坦治療HR+絕經后晚期乳腺癌較安慰劑聯合依西美坦顯著延長PFS。

2019年1月29日，繼外周T細胞淋巴瘤之后，國家藥品監督管理局（NMPA）批準西達本胺用于乳腺癌的適應證。西達本胺成為乳腺癌領域在全球獲批的第一個HDAC抑制劑，可為部分內分泌耐藥患者提供一種新的治療選擇。

因此2021年新的指南建議對于TAM治療失敗患者，AI+西達本胺為I級推薦，NSAI治療失敗患者，甾體類AI+西達本胺為I級推薦。

此外，新型口服SERD艾拉司群、PROTACS-蛋白降解靶向嵌合體、新型FGFR抑制劑dovitinib聯合氟維司群、RET抑制劑vandetanib聯合氟維司群優勢初顯，嶄露頭角。IGF1單克隆抗體ganitumab暫無陽性結果，但仍值得關注。

總結：

近年來，隨著靶向治療的進展，HR+/HER2-晚期乳腺癌進入內分泌治療+時代，而藥物間各種新的組合也層出不窮，給患者帶來了更多治療選擇的同時，也對如何基于組織NGS及ctDNA檢測精準篩選優勢人群、如何對藥物組合及治療順序進行合理地排兵布陣提出了挑戰。乳腺癌內分泌聯合靶向治療，我們依然在路上！

專家簡介

楊謹教授

• 西安交通大學第一醫院腫瘤內科

• 醫學博士 主任醫師/教授 博士生導師 腫瘤內科副主任

• 中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌專委會委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 中國研究型醫院學會乳腺癌專業委員會常委

• 中國女醫師協會臨床腫瘤專委會常委

• 陜西省抗癌協會抗癌藥物專業委員會主任委員

• 陜西省抗癌協會生物治療專業委員會侯任主委

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