怎樣選擇EGFR-TKI靶向治療？來看看這張治療毒性譜

*供醫學專業人士閱讀參考

我國學者繪制EGFR-TKI毒性譜，助力個體治療選擇。

近日，廣州醫科大學附屬第一醫院、國家呼吸醫學中心何建行教授、梁文華教授

為共同通訊作者，在Critical Reviews in Oncology/Hematology（IF=5.83）雜志上發表題為Toxicity profile of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for patients with lung cancer: A systematic review and network meta-analysis的文章，系統總結出表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療肺癌的毒性情況，從每一種EGFR-TKI的系統不良事件及具體不良事件出發，繪制了一張用于指導臨床實踐的毒性譜。

文章標題截圖

十多年來，靶向藥EGFR-TKI給肺癌的治療帶來了革命性的改變，目前已有包括一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib），二代的阿法替尼（Afatinib）和達可替尼（Dacomitinib），以及三代的奧希替尼（Osimertinib）等在臨床上使用。

清晰了解EGFR-TKI的毒性情況對于最大化發揮其療效優勢至關重要，特別是發展到當下，EGFR-TKI不僅是EGFR突變陽性晚期肺癌患者的標準治療方案，更成為早期患者術后輔助治療的新選擇，而藥物暴露時間增長，產生長遠毒性累積的概率就會增加。同時，隨著各類新藥不斷進入臨床，患者的治療背景也變得更加復雜，比如免疫治療的使用，就涉及EGFR-TKI毒性放大的問題。

研究采集了40項II和III期隨機對照試驗的13,352名肺癌患者數據，利用網絡薈萃分析的方法構建上述多種EGFR-TKI之間的兩兩比較，從而得出每一種EGFR-TKI相比其他EGFR-TKI的毒性是更強還是更弱的結果。

網絡結構圖

主要評估的終點包括系統不良事件（任意級不良事件、三級或以上不良事件）和具體不良事件（共18種：皮疹、嘔吐、厭食等），通過直接或間接比較來說明不同EFGR-TKI之間產生毒性的風險差異、嚴重程度差異及各自獨特的傾向性。

結果顯示，埃克替尼產生最少的任意級不良事件（其次是吉非替尼）以及三級或以上不良事件（其次是奧希替尼）；每一種EGFR-TKI均具有其毒性的傾向性（相比其他EGFR-TKI）。

不同EGFR-TKI的毒性特性

注：針對于某種EGFR-TKI所特有的毒性無法納入藥物間的比較，如奧希替尼所偏向的心臟毒性

EGFR-TKI薈萃毒性譜

此項研究是目前針對EGFR-TKI靶向治療肺癌時安全性最大、最綜合的評估，通過研究間的橫向對比，計算出準確的毒性高低關系，為肺癌的個體化靶向治療提供了一項有力的安全性參考，很好地指導臨床實踐。

研究者觀點

梁文華教授：2019年，我們團隊在BMJ發表了一項網絡薈萃分析，對比了不同EGFR-TKI以及治療組合的一線療效。但EGFR-TKI的精確選擇，除了考慮療效，還需要結合不同使用場景下TKI的毒性進行綜合考量。因此，我們針對毒性進一步細化了分析，得出不同TKI的毒性特性。

據此，對于在一些新形勢下出現的特定應用場景，可以做出個體化的選擇：

1. 對于合并基礎疾病的患者，應該選擇對相應器官影響較小的藥物，比如肝功能不全或具有肝臟基礎疾病的患者，應避免肝毒性強的TKI。尤其近年來聯合治療（化療、抗血管等）日趨普遍，毒性可能存在疊加放大，更需要謹慎。

2. 在術后輔助治療中應用，通常持續用藥時間長達2年以上，應盡可能避免一些具有累積損害的毒副作用，比如肝毒性、骨髓毒性等。

3. 即使對于EGFR突變患者，PD-1單抗等免疫治療仍不可避免，也存在耐藥后嘗試，或者PD-1單抗后TKI再挑戰的問題，甚至仍未被完全摒棄的EGFR-TKI聯合PD-1單抗的探索，這些都亟需提防免疫激活狀態下可能放大的致命性毒性（肺、肝等），從而做出相對安全的選擇。

正確使用這張“毒性地圖”，可以方便醫師們在EGFR-TKI用藥前與患者進行溝通解釋，并提醒醫師更多顧及患者的身體基礎條件；在EGFR-TKI用藥期間，可以更有方向性地對EGFR-TKI的毒性進行監測（如在更具傾向性的毒性上給予更多的關注），有利于早識別、早處理，這對于某些致命性毒性（如間質性肺炎）尤為重要；當毒性發生后，尤其是針對性干預無效，需要換另一種EGFR-TKI時，選擇該毒性傾向最低的替代藥物。此外，新上市的阿美替尼、伏美替尼等數據有待更新納入。

主要研究者

何建行

廣州呼吸健康研究院院長，國家呼吸醫學中心主任，呼吸疾病國家臨床醫學研究中心副主任，廣州醫科大學附屬第一醫院胸外科主任

國家重點實驗室肺癌組學術帶頭人，國務院特殊津貼專家、中央保健委員、衛生部有突出貢獻中青年專家，南粵百杰、中國十大口碑醫師，美國及英國外科學院Fellow（FACS, FRCS），廣東省醫學會胸外科分會首屆主任委員，J Thorac Dis執行主編，Ann Tranl Med主編。

中國微創傷胸外科的奠基人和指南制定者之一，于2009年實現了胸腔鏡胸部腫瘤手術全范圍覆蓋；2011年開展自主呼吸麻醉下微創胸外科手術；在國內第一個提出并實現了無管胸外科手術，革命性地將部分胸外科手術進化為日間手術。

聚焦肺癌手術相關的臨床、基礎與轉化研究，主刀包括心肺聯合移植、肺移植、肺癌微創手術等各種胸外科手術超過10000例，在NEJM、Lancet、BMJ、Nat Med、JCO等國際頂尖期刊發表發表SCI論文334篇，總影響因子1500+，被引15000余次；主編英文專著8部、中文4部；獲發明專利10項、實用新型專利等50項，其中國際發明專利3項；獲國家科技進步二等獎1項、全國創新爭先獎牌、省部級科技獎一等獎3項。

梁文華

副主任醫師、副教授、博導/博后合作導師

國自然優秀青年基金獲得者，青年珠江學者，廣東省杰出青年醫學人才畢業于中山大學腫瘤防治中心，現就職于廣州醫科大學第一附屬醫院。主要從事肺癌的綜合診療及轉化研究，2012年至2020年間發表BMJ、J Clin Oncol、Lancet Oncol、NEJM、JAMA Intern Med、J Thorac Oncol等國際權威論文150余篇，20分以上9篇，累計總影響因子750分以上，總被引次數3000+，H指數27。

廣東省胸部疾病學會秘書長及免疫治療專委會主委，廣東省醫學會精準治療分會副主委，呼吸疾病國家重點實驗室肺癌學組副組長。CSCO青年委員，肺癌專委會、人工智能專委會委員，CSCO肺癌指南專家組成員。

ASCO Merit Award獎獲得者，2018年CSCO“35 under 35”最具潛力青年腫瘤醫生，Transl Lung Cancer Res副主編（IF 5.1）。作為完成人之一獲得國家科技進步二等獎、全國創新爭先獎牌、2020年阿里青橙獎、“國之名醫”青年新銳等。

趙毅

廣州醫科大學2020級在讀博士

哈佛醫學院研究生醫學教育HICR半年交流項目（2020-2021）

AME雜志社SCI論文稿件審稿人

廣東省優秀學生、國家獎學金（研究生階段）

共發表第一作者SCI論文6篇（影響因子共57.568），其中包括BMJ、Clin Microbiol Infec、Ann Thorac Surg等國際綜合或專業領域頂尖期刊，探索IIIA-N2期肺癌最佳治療模式的研究獲國際權威同行評議網站F1000收錄推薦；共一作者4篇（影響因子共40.214）。

– End –

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本