腫瘤情報丨CCR：安羅替尼治療局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌安全、有效；“K藥”單藥輔助治療腎細胞癌的KEYNOTE-564 III期研究成功:國產EGFR-TKI阿美替尼擬納入突破性療法

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要點提示

1. CCR：安羅替尼治療局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌安全、有效

2. CCR：雄激素剝奪治療聯合哌柏西利未改善RB陽性轉移性激素敏感性前列腺癌預后

3. JTO：抗PD-1單抗聯合方案一線治療晚期非小細胞肺癌的生存結果更好

4. “O藥”聯合療法治療食管鱗癌的III期臨床研究CheckMate-648取得積極結果

5. “K藥”單藥輔助治療腎細胞癌的KEYNOTE-564 III期研究成功

6. 新藥：阿美替尼用于一線治療NSCLC擬納入突破性療法

01 CCR：安羅替尼治療局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌安全、有效

4月8日，Clinical Cancer Research報道的ALTER 01031研究顯示，安羅替尼治療局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）安全、有效。

安羅替尼是一種新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可靶向靶點VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。該項隨機、雙盲、ⅡB期研究旨在評估安羅替尼治療MTC的療效和安全性。

研究納入經組織病理學確認的不可切除局部晚期或轉移性MTC患者，按2：1比例隨機分配接受安羅替尼（12 mg，qd，d1-14，每3周為一個治療周期）或安慰劑治療；允許安慰劑組患者在疾病進展后接受開放標簽的安羅替尼治療。主要終點是無進展生存（PFS）。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和總生存（OS）。

結果顯示，共納入91例患者。安羅替尼組的中位PFS較安慰劑組顯著延長（20.7個月vs 11.1個月，HR 0.53，P=0.029）。安羅替尼治療的ORR達48.4％。

安羅替尼組和安慰劑組的治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為100％和89.7％。安羅替尼組的最常見TRAE（所有級別）包括掌跖感覺喪失性紅斑綜合征（62.9％）、蛋白尿（61.3％）和高甘油三酯血癥（48.4％）。

研究者指出，MTC約占所有甲狀腺癌的2％，與分化型甲狀腺癌相比，其預后相對較差。在該項ⅡB期研究中，安羅替尼治療MTC顯示了良好的療效和安全性，有可能成為這種罕見疾病的治療新選擇，尤其是對于中國患者而言。

02 CCR：雄激素剝奪治療聯合哌柏西利未改善RB陽性轉移性激素敏感性前列腺癌預后

4月8日，Clinical Cancer Research報道的一項隨機Ⅱ期研究顯示，與雄激素剝奪（AD）治療相比，哌柏西利+AD治療未改善視網膜母細胞瘤基因（RB）陽性轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的預后。

哌柏西利是一種細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑。臨床前前列腺癌模型研究顯示，CDK4/6可以與細胞周期蛋白D（cyclin D）結合，激活RB釋放轉錄因子E2F，促進細胞周期相關基因的轉錄，使細胞進入S期。CDK4/6i可以有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期。該研究假設，聯合靶向雄激素受體和細胞周期蛋白會改善mHSPC患者的預后。

研究納入60例RB陽性mHSPC患者，隨機（1：2）分入1組（AD）或2組（AD+哌柏西利）。主要終點為治療28周后的前列腺特異性抗原（PSA）緩解率（RR）。次要終點包括安全性、PSA水平和臨床PFS和放射學RR。在各個時間點計數循環腫瘤細胞（CTC），并在可行的情況下對腫瘤進行外顯子組測序。

結果顯示，共有72例mHSPC患者進行了轉移性疾病活檢。64例患者有足夠的組織用于RB評估，其中62例（97％）仍存在RB表達。

共有60例患者接受治療（1組：20例；2組：40例）。在28周時，80％的患者（1組：16/20，2組：32/40；P=0.87）達到了主要PSA終點≤4ng/mL，1組和2組的PSA不可檢測率分別為50％和43％（P=0.5）。

1組和2組的放射學RR均為89％，12個月PSA-PFS率（PSA無進展生存）分別為69％和74％（P=0.72）。TP53和PIK3通路突變、8q拷貝數增益、治療前CTC與PSA-PFS降低相關。

在安全性方面，組2的最常見3/4級不良事件是中性粒細胞減少癥。

研究者表示，哌柏西利未能影響RB陽性mHSPC的預后。

03 JTO：抗PD-1單抗聯合方案一線治療晚期非小細胞肺癌的生存結果更好

4月8日，Journal of Thoracic Oncology報道的一項系統評價和網絡Meta分析顯示，在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線免疫聯合治療方案中，抗程序性死亡分子1（PD-1）聯合方案相比抗程序性死亡配體1（PD-L1）聯合方案可能具有更好的生存結果、可比的安全性。

雖然一系列關于晚期NSCLC一線免疫聯合治療的隨機對照試驗對不同聯合方案進行了研究，但最佳聯合策略尚待確定。為此，研究者通過檢索PubMed、Embase、Cochrane library、ClinicalTrials.gov及大型國際會議的相關文獻，進行系統評價和貝葉斯網絡Meta分析，以比較免疫聯合治療與其他療法一線治療晚期NSCLC患者的效果。

結果顯示，共分析了16項研究，涉及8,278例患者和10種免疫聯合方案。

帕博利珠單抗+化療、信迪利單抗+化療可提供最佳OS獲益（HR：0.96，95％CI：0.72-1.29）。阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療似乎可提供最佳PFS（HR：0.45，95％CI：0.36-0.55）和最佳ORR（OR：0.23，95％CI：0.12-0.42）。

亞組分析顯示，對于PD-L1<1％的患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療與最佳OS相關；對于PD-L1≥1％的患者，帕博利珠單抗+化療與最佳OS相關。

在安全性方面，與其他免疫治療藥物聯合化療相比，帕博利珠單抗和信迪利單抗的≥3級不良事件相對更少。

研究者指出，與抗PD-L1聯合方案相比，抗PD-1聯合方案可能具有更好的生存結果，而二者安全性相當。帕博利珠單抗+化療、納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療似乎分別是PD-L1表達陽性和陰性晚期NSCLC患者的最佳一線免疫聯合方案。盡管阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療可提供最佳的PFS和ORR，但同時免疫治療加化療也會增加毒性，尤其是當同時增加抗血管生成藥物時。

04 “O藥”聯合療法治療食管鱗癌的III期臨床研究CheckMate-648取得積極結果

全球III期CheckMate-648研究計劃納入939例食管鱗癌患者，旨在評估納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗+化療、化療作為一線療法對食管鱗癌患者療效和安全性的差異，中國23家醫院參與該研究。

近日，BMS宣布CheckMate-648的III期臨床研究取得了積極結果。

中期分析結果顯示，與化療相比，納武利尤單抗+化療治療使PD-L1陽性患者的OS和PFS均有了統計學和臨床意義上的顯著改善，達到兩個主要終點。同時，所有意向治療（ITT）人群的OS也具有顯著統計學和臨床意義改善，達到次要終點。而納武利尤單抗+伊匹木單抗對PD-L1陽性患者和ITT（意向治療人群）患者的OS也具有顯著統計學和臨床意義改善，達到主要和次要終點。但納武利尤單抗+伊匹木單抗未能在PD-L1陽性患者中延長另一主要終點PFS。

05 “K藥”單藥輔助治療腎細胞癌的KEYNOTE-564 III期研究成功

KEYNOTE-564研究是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗，用于評估“K藥”帕博利珠單抗作為單藥療法輔助治療腎切除術后有中高危、高危或M1無疾病證據（M1 NED）腎細胞癌(RCC)患者的療效。研究共招募了950例患者，隨機接受Keytruda(每個周期的第1天靜注200mg，每3周為1個周期，最多治療17個周期)或安慰劑治療。主要終點為無病生存期（DFS），次要終點包括OS和安全性結果。

近日，默沙東宣布KEYNOTE-564 III期臨床研究達到了主要終點。根據獨立數據監測委員會進行的中期分析，與安慰劑相比，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者在無病生存期（DFS）方面有統計學意義和臨床意義上的改善。該研究將繼續進行評估帕博利珠單抗是否能夠達到延長患者OS的關鍵次要終點。

值得注意的是，KEYNOTE-564研究的成功將使帕博利珠單抗成為首個對腎細胞癌輔助治療表現出積極結果的PD-1單抗。

06 新藥：一線NSCLC，阿美替尼擬納入突破性療法

近日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，豪森藥業的第三代EGFR抑制劑阿美替尼擬納入突破性療法，用于一線治療EGFR突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC。

據悉，阿美替尼在一線治療EGFR突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的III期研究中已經取得陽性結果，達到預設的主要研究終點。此前，阿美替尼已在中國獲批二線治療經治EGFR T790M突變陽性NSCLC患者。

參考資料：

[1]Li D,Chi Y,Chen X,et al.Anlotinib in Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma:A Randomized,Double-Blind Phase IIB Trial[J].Clin Cancer Res.Published:April 8,2021.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2950

[2]Palmbos PL.,Daignault-Newton S,Tomlins SA,et al.A Randomized Phase II Study of Androgen Deprivation Therapy with or without Palbociclib in RB-positive Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer[J].Clin Cancer Res.Published:April 8,2021.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-0024

[3]Liu L,Bai H,Wang C,et al.Efficacy and Safety of First-Line Immunotherapy Combinations for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer:A Systematic Review and Network Meta-Analysis[J].J Thorac Oncol.Published:April 08,2021.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.03.016

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/QHmN9pNZIC7pFaHcApdB-w

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/0Gpc2fdJp5npGSqwcQGqbA

[6]https://mp.weixin.qq.com/s/Lqpc0styyTDGVukIpMWB6Q

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