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2021 CSCO BC要點速遞：乳腺癌免疫治療的現狀及未來
近日，2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會在北京順利開幕。CSCO BC年會是國內乳腺癌腫瘤領域最具影響力的學術盛會之一，是學科發展的風向標和源源動力。在本次會議中，來自中山大學孫逸仙紀念醫院的劉強教授針對乳腺癌免疫治療的發展歷程、實際療效及未來面臨的機遇與挑戰分享了精彩報告和觀點。
劉強教授匯報
乳腺癌為什么需要免疫治療？
2020年最新的癌癥統計數據顯示，全世界每年約有68萬人死于乳腺癌，雖然相比其他惡性腫瘤，乳腺癌患者生存預后相對較好，但其治療療效還有很大的提高空間。
然而傳統的治療模式如手術、放療、化療、內分泌治療及靶向治療在一定程度上已很難大幅改善乳腺癌患者尤其是晚期患者的生存預后。而免疫治療作為一種全新的治療方式，有望進一步提高乳腺癌患者的生存率。
在本次報告中，劉強教授也指出，既往乳腺癌的治療包括手術、放療、化療、內分泌治療及靶向治療均是針對腫瘤細胞，是為“祛邪”，而且由于腫瘤細胞極為“狡猾”，化療、內分泌治療及靶向治療在晚期階段幾乎不可避免地會出現耐藥。而免疫治療屬于“扶正”，即以不變的自身免疫系統來對付善變的腫瘤細胞，變被動為主動，因此在戰略上要高出一籌。
免疫治療在乳腺癌中應用的現狀及研究新進展
在早期的研究KEYNOTE-086中，結果顯示PD-1/PD-L1單藥對轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）有一定的療效，但腫瘤緩解率僅為5-26%；KEYNOTE-119研究對比了帕博利珠單抗vs化療二、三線治療mTNBC患者的療效，結果顯示只有在PD-L1陽性(CPS≥20）的患者中，帕博利珠單抗相比化療能夠延長患者的總生存（OS）。以上研究結果顯示，在乳腺癌的免疫治療中，PD-1/PD-L1單藥治療效果有限，而且越早應用，患者越可能從免疫治療中獲益。
在聯合應用中，免疫聯合化療最常見，其次是與靶向治療的聯合。化療可以誘導腫瘤微環境發生多種免疫調節的變化，如增加腫瘤抗原釋放，使PD-L1及免疫源性細胞表面的標志物表達上調等，從而影響免疫治療的效果。
IMpassion130研究旨在探討阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇用于mTNBC的一線治療，結果顯示相比白蛋白紫杉醇單藥，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS）和OS，PFS延長了2.5個月，OS延長了7個月；由于免疫治療有持續效應，因此患者的OS獲益更明顯。
KEYNOTE-355研究評估了帕博利珠單抗聯合化療一線治療mTNBC的療效，結果顯示帕博利珠單抗+化療對比單獨化療可以顯著改善患者的PFS，隨著PD-L1表達水平的增加，帕博利珠單抗+化療方案治療效果也增強。在PD-L1 CPS≥10的TNBC患者中帕博利珠單抗+化療對比單獨化療患者PFS延長將近4.1個月。
基于免疫治療可觀的治療效果，美國FDA已批準了阿替利珠單抗或帕博利珠單抗聯合化療方案用于局部復發不可切除或轉移性的PD-L1陽性TNBC患者。
需要注意的是，不是所有的化療聯合免疫治療均可以提高乳腺癌患者的生存。在IMpassion131研究中，紫杉醇聯合阿替利珠單抗未能顯著改善PD-L1陽性mTNBC患者的PFS，因此2020年9月8日美國FDA發出警告提示阿替利珠單抗+紫杉醇不適用于TNBC患者的治療。
該研究陰性結果的主要原因可能是由于紫杉醇的用藥需要加用激素，而激素的應用可以干擾免疫治療的療效，這也提示在應用免疫治療時應避免使用激素類藥物。
免疫治療與靶向治療的聯合應用在乳腺癌中也有初步的成效。KEYNOTE-014研究評估了帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗治療HER2+晚期乳腺癌患者的療效，結果顯示帕博利珠單抗+曲妥珠單抗在PD-L1陽性患者的OS不錯。另外，在KATE2的研究中，阿替利珠單抗聯合T-DM1相比T-DM1單藥可以將PD-L1陽性HER2+晚期乳腺癌患者的中位PFS從4.1月延長到8.6月。
中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛院士和劉強教授團隊根據其前期的轉化研究成果設計的一項臨床研究，探討抗血管生成聯合免疫治療的無化療方案（阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗）在晚期TNBC患者中的應用，取得了驚人的療效。數據顯示阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗可以顯著改善患者的疾病客觀緩解率（ORR），延長患者的生存；
最近的一次分析結果顯示，除10%的患者失訪外，20%的患者至今仍生存，OS均超過兩年，其中10%的患者至今仍在持續用藥，其PFS分別為38、31個月和28個月。劉強教授還展示了基于該方案的改良版，甚至讓一些晚期三陰乳腺癌患者的腦轉移、肺轉移或肝轉移完全消失，給這些患者重新帶來了生的希望。
目前，免疫治療絕大部分應用于晚期TNBC患者中，那對于激素受體陽性（HR+）患者的療效如何呢？2019年ASCO的一項研究評估了艾立布林聯合帕博利珠單抗治療晚期HR+的乳腺癌患者，結果顯示艾立布林聯合帕博利珠單抗未能明顯改善患者的PFS及OS。
該研究提示免疫治療可能不適合在晚期HR+的乳腺癌患者應用，臨床使用可能弊大于利。但是I-SPY2研究結果顯示，免疫聯合化療相比單獨化療可以明顯改善早期HR+的乳腺癌患者的PCR率，提示可能是早期和晚期HR+乳腺癌的免疫微環境顯著不同導致的不同結果，目前早期III期臨床試驗Keynote756還在進行中。
那免疫治療是否可以用于早期的TNBC患者呢？綜合目前臨床試驗的結果來看，早期TNBC患者新輔助免疫治療大多能夠帶來病理學完全緩解（pCR）率的提高，而且不依賴于PD-L1的表達，這提示早期和晚期乳腺癌腫瘤微環境可能明顯不同，但新輔助免疫治療對早期TNBC患者的PFS及OS影響并不明確；而且需注意免疫治療的終身副作用，有些比較嚴重，在臨床應用中需權衡獲益與風險。
乳腺癌免疫治療的方向與挑戰
免疫治療是提高晚期乳腺癌患者生存的希望，尤其是TNBC患者，但需要在臨床實踐中取得療效、毒性和耐受性的最佳平衡；目前，需要更多的臨床研究探索更有效的免疫治療聯合方案及更有效的biomarkers來識別獲益人群；此外，靶向治療及免疫檢查點抑制劑對免疫系統的影響需要更深入的理解與探索。
劉強教授課題組正在進行的循環腫瘤DNA臨床研究可以精準地篩選出復發風險高的早期三陰乳腺癌，從而給與相應的加強治療或監測，有望明顯提高三陰乳腺癌的治愈幾率。
最后，劉強教授對本次匯報做了總結：
（1）目前乳腺癌的療效還不夠理想，患者死亡率仍較高；與傳統治療手段不同，免疫治療可以調動自身免疫力來達到殺傷腫瘤的目的；
（2）免疫聯合治療方案是未來的研究方向，尤其是與抗血管藥物及化療的聯合；在聯合治療中，以同步治療為主；
（3）目前免疫治療主要用于晚期乳腺癌，TNBC是免疫治療的熱點；對于HER2+乳腺癌，免疫治療正在嘗試，尚缺乏說服力的數據；對于ER+的乳腺癌，慎用免疫治療。
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