在過去的十年中，免疫療法的出現，讓醫學界第一次相信“治愈”癌癥是可能的，或者將癌癥控制為像高血壓糖尿病一樣的慢性病。

在2021年4月10日至15日正在進行的AACR盛會上，眾多新型療法紛紛閃亮登場，數據振奮人心，相信更多的免疫治療正式臨床應用于實體腫瘤的那一天離我們越來越近了。

2021AACR：聚焦四大新型免疫療法！

免疫療法是一類非常廣泛的癌癥療法，包括基于細胞的療法（目前FDA批準的5款CAR-T療法，對于特定的血液腫瘤類型總體緩解率都能達到70%以上，這些治療方法已經證實可以誘發的顯著反應 – 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續數月甚至數年）；

免疫檢查點抑制劑（FDA批準了十款免疫檢查點抑制劑可以用來治療肺，胃，結直腸等近20類癌癥），疫苗和免疫系統調節劑。醫學界期望這種依靠自身免疫系統攻擊癌癥的免疫療法能在更多癌癥患者身上出現“治愈”奇跡。本次AACR上四款新型的免疫療法大放異彩，給癌癥患者帶來了新的希望。

01

完全緩解率80%！新型雙特異性CAR-T曙光初現

眾所周知，CAR-T在治療惡性血液學腫瘤方面取得的成果有目共睹，這全都得益于血液腫瘤的腫瘤細胞中的祖傳靶點——CD19，此靶點只存在于腫瘤細胞中而不存在于正常細胞中。因此在腫瘤治療中可以依靠此靶點帶領CAR-T細胞找到并消滅癌細胞。

目前?，美國已經批準了四款用于某些淋巴瘤的CAR-T療法，最近也批準了首個用于多發性骨髓瘤的CAR-T療法 。?

盡管療效驚人，但該療法仍存在一些局限性，包括疾病復發。例如，大約一半的B細胞淋巴瘤患者在開始CAR T細胞治療后六個月內復發，這是由于腫瘤上缺乏CAR T細胞持久性和靶抗原CD19的下調所致。一旦復發，患者的治療選擇非常局限，預后差。

在2021年AACR大會上，加州大學洛杉磯分校醫學中心血液學和腫瘤學研究員Sanaz Ghafouri博士公布了一項新的研究成果引起了巨大的轟動。

他們研發了一種新型的雙特異性CAR T細胞，可以同時靶向兩種腫瘤抗原CD19 / CD20。這是利用原始記憶T細胞開發并在患者身上進行測試的第一個雙特異性CAR-T細胞療法，這種方法可能會增加患者中CAR T細胞的持久性和擴增數量，同時避免由于腫瘤抗原的丟失而導致的復發。

這項試驗入組了5例CD19和CD20腫瘤抗原表達均為陽性的B細胞惡性腫瘤患者，這些患者之前平均接受了4種療法。從每位患者中提取幼稚的記憶T細胞，進行工程改造來表達抗CD19 / CD20 CAR，進行擴增之后回輸到患者體內。

在中位隨訪13個月后，5名患者中有4名出現完全緩解（80%）！

值得一提的是，任何患者中均未出現劑量限制性毒性或神經毒性。所有患者經歷1級細胞因子釋放綜合征，因此，這款新型的CAR-T療法安全性卓越，并且為這種特發性疾病提供了長期持續緩解的可能性！

我們期待全球范圍內能制造出療效更好、副作用更低的CAR-T治療技術，造福人類。

另外告訴大家一個好消息，國內首款CAR-T療法即將在近日獲批！除此之外，國內和國際上還有幾百項CAR-T臨床研究正在進行。

02

疾病控制率高達80.3％！TILs療法率先宣戰實體瘤，有望上市！

在實體腫瘤中最具潛力的TILS（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法近兩年好消息不斷，對于多種臨床上難治的實體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。

這項由美國國家癌癥研究院的免疫界泰斗Rosenberg教授團隊研發的新型免疫療法在早期的研究已經證實黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性。在今年的AACR會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募66名已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者。這些患者的特點是至少接受了3~4種全身性治療都失敗后的患者，所有人都接受過PD-1抑制劑治療，80%接受過CTLA-4抑制劑 ，23%的患者接受過BRAF / MEK抑制劑，可以說是臨床上用盡了治療方案，山重水復疑無路的極晚期患者。還有44%的患者存在肝或腦轉移。

這些患者在接受手術后，將腫瘤組織中的TIL細胞進行培養后回輸，平均注入的TIL細胞：28 x 10^9；IL-2劑量：6次。

實驗結果

不負眾望！在最新報道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%（完全緩解為4.5％，部分緩解為31.8％）；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。LN-144(Lifileucel）預計會在2021年向FDA提交上市申請。

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態，并且體內持續存在腫瘤反應性CD8 + T細胞。

好消息是，近年來，TILs療法在國際上發表了眾多重磅研究數據，距離上市的腳步越來越近：

宮頸癌最新的數據顯示，客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。基于這項優異的臨床數據，2019年FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，預計將于2021年提交上市申請。

肺癌最新的臨床數據（2020AACR）顯示，TIL療法對于晚期肺癌可達到25%的總緩解率。

肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的數據顯示，客觀緩解率（ORR）達到33.3%。

卵巢癌的初步數據顯示，6例晚期轉移性高級別漿液性OC的患者接受了ipilimumab后進行手術，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。結果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經歷了長達12個月的疾病穩定期。

頭頸癌：客觀緩解率44.4%，87.5的患者腫瘤縮小。

除此之外，TILs療法在結直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關鏈接。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。

目前，TILs療法預計2021年提交上市申請，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。關于這款療法全球腫瘤醫生網醫學部已經寫了大量的科普文章，

此外，據全球腫瘤醫生網醫學部了解，國內的TILs療法是在美國的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法基礎上經過改良，并進一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環境和增加自我擴增的能力，在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性驗證。

03

個性化癌癥疫苗有望治療多種癌癥

繼終結了天花，脊髓灰質炎，全面扼殺在世界范圍內肆虐的新冠肺炎后，研究人員希望用疫苗治療癌癥，這有可能成為現實嗎？

在2021年AACR大會上，一款新型的個性化癌癥疫苗讓這一希望有望成為現實。

與傳統的癌癥疫苗不同，個性化的癌癥疫苗（PGV-001）是一款專門用于標準治療后的輔助性治療疫苗，有助于清除體內殘存的癌細胞，延長患者的生存期。

在接受了手術及標準治療后，13位各類癌癥的患者分別接受了7~10劑個性化的PGV-001疫苗和免疫刺激劑poly-ICLC。

在平均880天（長達2年多）的隨訪之后，4名患者沒有癌癥跡象，4名患者正在接受后續治療，三名患者死亡，兩名患者失去隨訪。中位無進展生存期為618天。疫苗耐受性良好，大約一半的患者僅發生了1級注射部位反應。

根據初步的臨床試驗結果顯示，該疫苗可潛在地用于治療多種類型的腫瘤 。

目前這款癌癥疫苗還處于早期的臨床試驗階段。此外，還有一些國家的樹突細胞疫苗已經正式進入臨床應用，一些早期腫瘤患者可以在手術后考慮使用疫苗聯合放化療輔助治療，起到殺傷殘余癌細胞，產生免疫記憶，預防癌癥復發和轉移。

04

溶瘤病毒G207有望對抗致命腦瘤！

溶瘤病毒是一類能夠有效感染并殺滅癌細胞的病毒。本次AACR大會上，

一項新型溶瘤病毒療法的一期臨床試驗的結果公布，非常振奮人心。

新型的溶瘤病毒采用的是改良的1型單純皰疹病毒 （HSV-1，一種唇皰疹的常見病因），它可以感染腫瘤細胞，但不能感染正常細胞，這款溶瘤病毒稱為G207. 由于HSV-1自然感染周圍和中樞神經系統的細胞，因此對于腦部腫瘤來說可能非常理想。

膠質母細胞瘤接受G207治療前后對比。（A）治療前（B）G207的接種后一個月，表明對G207有明確的反應。

這項試驗納入了12例7至18歲的高級神經膠質瘤患者，都是經過標準治療后進展的晚期患者。

接受G207病毒注射后，一些患者還接受單次小劑量輻射，來增強病毒復制并在整個腫瘤中擴散。

結果顯示，在11例患者中觀察到了響應，中位總生存期為12.2個月，比進行性兒童高級神經膠質瘤的典型總生存期增加了120％ 。

單獨或與放射療法聯合使用的G207耐受性良好，沒有劑量限制性毒性，與治療相關的3/4級不良事件，也沒有病毒滲入血液，唾液或結膜的證據。

此外，對治療前和治療后腫瘤組織的分析顯示 ，在G207輸注后的三至九個月內，包括CD4 + 和CD8 + T細胞在內的腫瘤浸潤免疫細胞數量增加。在距G207接種部位幾厘米處也觀察到T細胞浸潤。

“這些結果表明，這種治療方法可以將免疫細胞很少的免疫性’冷’兒科高級神經膠質瘤轉變為免疫細胞豐富的’熱’腫瘤，這將是有效的兒童免疫治療研發方向。

正如這四項研究所顯示的，全球針對多種癌癥類型和患者人群的各種免疫療法正在火熱研究中。免疫療法被譽為攻克癌癥的希望，不管是目前已經在眾多癌癥中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發中的癌癥疫苗，都只是免疫學冰山中的一角。

研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌癥的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。

本文涉及的新藥和技術在國內處于臨床研究階段，細胞治療技術目前尚無確切療效。本文數據來源于發表的論文，真實可靠。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本