2021全國乳腺癌大會丨乳腺癌內分泌治療的幾個熱點問題

*僅供醫學專業人士閱讀參考

HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌治療該如何布局？專家講解來了！

2021年4月9-10日，2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌年會在春意闌珊的北京正式召開。在激素受體陽性（HR+）

乳腺癌專場，福建省腫瘤醫院的劉健教授對乳腺癌內分泌治療若干熱點問題進行了評議。“醫學界腫瘤頻道”就劉教授匯報的主題進行了精華整理，以饗讀者。

劉健教授

CDK4/6抑制劑的問世，使HR+/HER2-晚期乳腺癌進入靶向內分泌治療時代。目前HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向內分泌藥物主要有以下四類：

• CDK4/6抑制劑：哌柏西利（Palbociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、Ribociclib

• HDAC抑制劑：西達本胺

• mTOR抑制劑：依維莫司

• PI3K抑制劑：Alpelisib

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的各個階段，靶向內分泌藥物都有舉足輕重的地位，具體什么人群更適合什么藥物，讓我們一起聽聽劉健教授是怎么說的。

HR+/HER2-早期乳腺癌

輔助靶向內分泌治療：任重道遠

HR+/HER2-早期乳腺癌輔助靶向內分泌治療臨床研究的藥物有阿貝西利、哌柏西利、ribociclib、依維莫司。

表1 早期輔助內分泌治療的療效和安全性差異

PALLAS研究是一項在全球21個國家400多個中心開展的隨機、前瞻性、開放標簽的國際多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估哌柏西利聯合標準輔助內分泌療法對于早期浸潤性（Ⅱ-Ⅲ期）乳腺癌的療效和安全性。哌柏西利治療2年，但是未達到無侵襲性疾病生存期（iDFS）的主要終點。

PENELOPE-B研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，在完成新輔助化療和腫瘤切除術后仍有浸潤性疾病（non-pCR）、存在高復發風險的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開展，評估了1年哌柏西利治療聯合至少5年標準輔助內分泌治療、安慰劑聯合至少5年標準輔助內分泌治療的療效和安全性。結果顯示，研究沒有達到iDFS的主要終點。

MonarchE研究是一項隨機、開放標簽的多中心Ⅲ期臨床研究，共入組5637例淋巴結陽性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。受試者按1:1的比例被隨機分配至阿貝西利聯合標準輔助內分泌治療組，或單純標準輔助內分泌治療組，進行為期2年的治療。中期分析顯示，研究達到了iDFS主要終點，阿貝西利相比單獨使用標準輔助內分泌顯著降低復發風險達25%（HR：0.747；95%CI：0.598-0.932；p=0.0096）。

UNIRAD納入1278例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，在完成初始治療以及激素輔助治療≤3年時，1:1隨機分配至安慰劑組（P-HT）和依維莫司組（E-HT），進行為期2年的治療。結果顯示，依維莫司聯合激素治療并不能提高患者的3年DFS率。

HR+/HER2-晚期乳腺癌

一、二線靶向內分泌治療：三足鼎立

晚期乳腺癌一、二線靶向內分泌治療中，阿貝西利、哌柏西利、ribociclib均有不錯表現。

一線治療中，阿貝西利、哌柏西利、ribociclib在HR、PFS、ORR方面表現類似，阿貝西利由于結構與另兩種藥物差異較大，在不良事件方面也存在差異，血液毒性較少，但是消化道毒性相對高一些。

表2 靶向內分泌一線治療的療效和安全性差異

PALOMA-2研究中，患者按2：1隨機分配至哌柏西利+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組，研究達到了主要終點。哌柏西利+來曲唑組的中位PFS為24.8個月，相比于安慰劑組，哌柏西利組降低了42%的疾病進展或死亡風險。

MONALEESA-2研究中，患者1:1隨機分配至來ribociclib+來曲唑組以及安慰劑+來曲唑組。ribociclib+來曲唑組與對照組相比，中位PFS分別為25.3個月（95%CI：23.0-30.3）和16.0個月（95%CI：13.4-18.2），進展和死亡風險減少43.2%（HR：0.568，95%CI：0.457-0.704，對數秩P=9.63×10-8）。

MONALEESA-7研究是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，對比了ribociclib和安慰劑聯合內分泌治療用于絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌。兩組的中位PFS分別為23.8個月和13.0個月（HR：0.553；95%CI：0.441-0.694；p＜0.0001）。

Monarch 3研究中，患者2:1隨機接受阿貝西利+非甾體類芳香化酶抑制劑（AI）或安慰劑+非甾體類AI治療，研究達到主要研究終點，阿貝西利組顯著延長PFS，兩組分別為28.2個月和14.8個月。

在二線靶治療中，除了三種CDK4/6抑制劑和氟維司群聯合的PALOMA3、MONALEESA3、MONARCH2、MONARCH plus研究，還有西達本胺和依西美坦聯合的ACE研究。

表3 靶向內分泌二線治療的療效和安全性差異

由解放軍總醫院第五醫學中心江澤飛教授牽頭的MONARCH plus研究，入組人群以中國患者為主，隊列A是阿貝西利聯合AI對比AI單藥，隊列B是阿貝西利聯合氟維司群對比氟維司群單藥作為晚期乳腺癌的初始內分泌治療。由于中國患者輔助內分泌治療中，AI應用更多，臨床更關注隊列B的結果。隊列B顯示，阿貝西利+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為11.47個月和5.59個月（HR：0.376，95%CI：0.240-0.588，P＜0.0001）。

HR+/HER2-晚期乳腺癌

后線內分泌治療：八仙過海，各顯神通

隨著CDK4/6抑制劑的臨床較廣泛應用，CDK4/6抑制劑耐藥問題也不可避免的越來越突出。新靶向藥的不斷涌出，后線治療呈現了百花爭艷的局面。已批準上市的藥物相關研究主要有PI3K抑制劑+氟維司群、mTOR抑制劑+氟維司群的研究探索，依維莫司、alpelisib、taselisib等藥物展現各自的優勢和適宜人群。

表4 靶向內分泌后線治療的療效和安全性差異

SOLAR-1研究在接受AI治療期間或治療后病情出現進展的PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中開展，評估了alpelisib與氟維司群聯合治療的療效和安全性。Alpelisib+氟維司群治療組中位PFS為11個月，而氟維司群組為5.7個月。Alpelisib+氟維司群聯合治療使疾病進展或死亡風險顯著降低了35%（HR：0.65，95%CI：0.50-0.85，p＜0.001）。ORR方面，Alpelisib+氟維司群治療組是氟維司群治療組的2倍多（36%vs 16%）。安全性方面，大多數不良事件嚴重程度為輕至中度，一般可通過調整劑量及醫療措施管理。

BYLieve研究是一項評估alpelisib聯合氟維司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者后線治療的單臂臨床研究。在隊列A中，既往接受CDK4/6抑制劑聯合AI治療的患者6個月PFS率為50.4%，中位PFS為7.3個月（95%CI：5.6-8.3），達到主要終點（95%CI下界值＞30%）。

SANDPIPER研究是關于taselisib的最大規模的首個Ⅲ期臨床研究。該研究納入516例一線AI治療后疾病進展或復發的ER+/HER2-或轉移性乳腺癌患者。與安慰劑+氟維司群組患者相比，接受taselisib+氟維司群治療的PIK3CA突變患者腫瘤惡化幾率降低了30%，taselisib使腫瘤惡化時間延遲了中位2個月，taselisib聯合治療組和安慰劑組腫瘤惡化時間分別為7.4個月和5.4個月。

BOLERO-2研究是一項全球多中心、Ⅲ期、隨機雙盲的臨床研究，比較依維莫司聯合依西美坦與安慰劑聯合依西美坦在治療絕經后HR+、非甾體類AI治療后發生復發或進展的乳腺癌患者中的療效。依維莫司聯合依西美坦治療提高了曾接受非甾體類AI治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（11.0個月 vs 4.1個月）。

• 盡管CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療是晚期HR+/HER2-乳腺癌的優選，但是在早期高危乳腺癌輔助靶向內分泌治療領域僅有MonarchE（阿貝西利）取得陽性結果。仍需更多探索，尋找輔助靶向內分泌治療的優勢人群。

• 一、二線靶向內分泌治療呈現阿貝西利、哌柏西利、ribociclib三雄并立的局面。

• 后線靶向內分泌治療的研究，由于藥物不同、入組人群差異大，療效數據無法同質比較，依維莫司、Alpelisib、Taselisib等展現各自的優勢和適宜人群。

專家簡介

劉健教授

• 福建省腫瘤醫院乳腺腫瘤內科行政主任、主任醫師、碩導、省保健委專家

• 中國醫師協會乳腺疾病專家培訓委員會副主任委員

• 中國初級保健智慧與健康基金會乳腺疾病分會副主任委員

• 福建省紅十字會大病救助基金監委會副主任委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會腫瘤心臟病學專家委員會常務委

• 《JCO中文版乳腺腫瘤專刊》《中華內分泌外科雜志》

• 《腫瘤學雜志》《歐洲腫瘤年鑒中文版（乳腺癌）》

• 《中華腫瘤雜志》《臨床腫瘤學雜志》《中國腫瘤》編委

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