陳秀春教授：用雙靶輔助治療，陽性乳腺癌效果更顯著

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HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療，聽聽陳秀春教授怎么說。

自2018年以來，一年一度的中國乳腺癌精準治療高峰論壇大咖云集，每年圓滿召開。2021年3月27日，今年的會議拉開序幕，中外專家共同分享乳腺癌的治療進展與熱點話題。值此之際，“醫學界”邀請河南省腫瘤醫院陳秀春教授，針對早期乳腺癌領域新輔助治療進展進行分享。

乳腺癌新輔助治療適應證衍變：

從僅有分期到綜合維度判定

新輔助治療一共具有三個目的：其一，降期保乳；其二，將局部晚期不能手術的患者轉變為可手術患者；其三，通過新輔助治療可以獲得治療藥物在患者體內的敏感信息，從而指導后續的治療，讓患者得到最大治療獲益。

鑒于此，近年來乳腺癌新輔助治療的適應證亦發生了系列變化，從過去僅關注乳腺癌原發病灶、淋巴結情況，到現在對分子分型亦予以了重點關注。目前，乳腺癌術前新輔助治療的適應證包括：腫塊>5cm、腋窩淋巴結陽性、HER2陽性、三陰性以及有保乳意愿但是腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳的患者；若腫瘤在2.0～5.0cm之間，則應結合其他生物學指標決定是否進行新輔助治療^[1]。

陳秀春教授認為在進行乳腺癌新輔助患者人群篩選之前，作為醫生應該明確新輔助治療的目的，才能有的放矢。在適應證的選擇上對于病灶>2cm的HER2陽性乳腺癌患者，均應進行新輔助治療。

赫帕雙靶新輔助治療，

成為HER2陽性乳腺癌主流方案

對于HER2陽性乳腺癌新輔助治療的選擇，主要是以抗HER2的靶向治療作為基礎，然后輔以化療。針對HER2陽性乳腺癌新輔助治療方案的選擇，經歷了系列的重磅研究的考驗。在NeoSphere研究^[2]中，將帕妥珠單抗與傳統的曲妥珠單抗＋化療進行聯合（THP），并且與曲妥珠單抗＋多西他賽相比，結果顯示赫帕雙靶＋化療的病理完全緩解（pCR）率顯著提高（45.8% vs29%，P=0.0141）（圖1），且耐受性無顯著差異。

圖1：NeoSphere研究THP方案和其他方案的pCR比較

PEONY試驗^[3]是NeoSphere研究的亞洲版，再次驗證了NeoSphere的研究結果，顯示赫帕雙靶組相比單靶組tpCR率顯著提高了近18%（39.3% vs 21.8%，P=0.0014）（圖2）。

圖2：PEONY研究IRC認定的意向人群（A）和亞組人群（B）的tpCR

而多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCbHP）方案在KRISTINE研究^[4]中獲得高達97.5%的3年無侵襲性疾病生存（IDFS）率。總的來說，赫帕雙靶＋化療的新輔助治療方案，成為當前的主流應用方案。

表1：KRISTINE研究TCHP和T-DM1+P方案比較

赫帕雙靶聯合化療：高效且毒副反應可控

對于中國人群的治療要依據來自中國人群研究的數據，目前中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌指南中以TCbHP和THP方案作為1A類證據推薦。雖然美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）指南中是以TCbHP或AC-T＋hp（多柔比星+環磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）作為優選方案，但是，只是化療方案選擇的差異，并未違背赫帕雙靶＋化療的新輔助治療方案宗旨。

陳秀春教授指出，在河南省腫瘤醫院亦是以TCbHP或THP作為HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療方案。在手術時機的選擇上，陳秀春教授建議在患者把所有化療結束后再進行，這樣更有利于術后病理的評價。

對于分期在T2之上的中國HER2陽性的乳腺癌患者，新輔助治療選擇均優選赫帕雙靶聯合化療的方案，因為在臨床研究中，使用該聯合治療方案的患者可以獲得最高超過60%的pCR率。2019年，在帕妥珠單抗方才在我國上市之時，河南省腫瘤醫院開展的回顧性研究發現赫帕雙靶聯合化療的患者pCR率可以達到約61%。

在安全性方面，由于赫帕雙靶是生物靶向類藥物，在早期應用時患者出現過免疫原性的反應，例如：過敏。近年來，隨著對赫帕雙靶聯合化療的不良反應的觀察，發現該方案所導致的重度不良反應非常少見。

陳秀春教授指出對于赫帕雙靶聯合化療的毒副反應，只要在臨床上提高警惕，注意觀察患者在用藥后的反應，就可以及時處理，避免嚴重不良反應的發生。

HER2陽性可手術乳腺癌治療應全程管理

在抗HER2藥物沒有問世之前，HER2陽性乳腺癌患者的預后極差。自從抗HER2靶向治療的出現以及從單靶到雙靶的演變，使得HER2陽性乳腺癌患者的治療療效得到穩步的提高。

然而，即使如此，仍然有部分患者會在治療后出現復發、轉移的情況。為了盡可能地避免此類情況的出現，我們應該對HER2陽性的可手術患者進行全程管理。對于在術后病理呈現pCR的患者，可以在術后予以1年的雙靶維持治療；對于在術后病理呈現非pCR的患者，則患者可能在術后需要強化治療，根據KATHERINE研究結果可以選擇T-DM1進行治療。

最后，陳秀春教授總結到，對于可手術的HER2陽性的乳腺癌患者，新輔助治療應該采用最強的“初始雙靶＋化療”的新輔助治療方案，在輔助治療階段應該結合患者的復發風險、疾病特征選擇相應方案。當前新輔助治療后非pCR患者，需要個體化治療。

專家簡介

陳秀春教授

• 河南省腫瘤醫院乳腺科，主任醫師
• 現任中國中醫藥研究促進會乳腺病專業委員會常務委員
• 中國研究型醫院學會精準醫學與MDT專業委員會乳腺學組常務委員
• 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會委員
• 中國醫師協會乳腺疾病培訓專家委員會委員
• 河南抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
• 河南省腫瘤診療質量控制中心乳腺癌專家委員會 副主任委員
• 河南省生命關懷協會乳腺癌專業委員會副主任委員

參考文獻：

[1]2020年版中國臨床腫瘤學乳腺癌指南.

[2]Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y.-H., et al. (2012). Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 13(1), 25–32.

[3]Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y.-H., et al. (2016). 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. The Lancet Oncology, 17(6), 791–800.

[4]Neoadjuvant trastuzumab (H), pertuzumab (P), and chemotherapy versus trastuzumab emtansine (T-DM1) and P in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer (BC): Final outcome results from the phase III KRISTINE study. Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31-June 4, 2019; Chicago, IL.; Abstract 500.

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