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4月17日（本周六），中國原研第三代EGFR-TKI類靶向藥甲磺酸伏美替尼（艾弗沙?）用于EGFR突變陽性的II-IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者術后輔助治療的臨床研究（FORWARD）將正式啟動。該研究計劃納入318例（中國人群）接受根治性切除伴或不伴輔助化療的EGFR突變陽性II-IIIA 期NSCLC患者，按1:1隨機分配接受伏美替尼（80mg/天/次）或安慰劑治療，直到疾病復發、治療終止或完成治療；研究主要終點為無病生存期（DFS）。
國際標準 中國速度
今年3月27日，《柳葉刀·呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine，影響因子25.094）在線全文發表了伏美替尼治療EGFR T790M突變晚期NSCLC受試者的Ⅱb期臨床研究（NCT03452592）結果：在220例入組IIb期研究的受試者中， 80mg伏美替尼的客觀緩解率（ORR）達到74%，疾病控制率（DCR）高達94%，中位無進展生存期（PFS）9.6個月，中位總生存時間（OS）尚未達到。在合并中樞神經系統（CNS）轉移的受試者中，CNS ORR達到66%，CNS DCR高達100%，中位CNS PFS為11.6個月1。
今年3月3日，甲磺酸伏美替尼（以下簡稱伏美替尼）獲得我國國家藥品監督管理局的批準，用于治療既往經過EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。
FORWARD研究是繼2020年發布的全球III期注冊臨床研究ADAURA之后，又一個旨在探索第三代EGFR-TKI（表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）類藥物作為輔助治療用于EGFR突變（外顯子19缺失或外顯子21L858R置換突變）、完全切除術（R0切除）后的II-IIIA期NSCLC患者的療效和安全性的關鍵注冊III期臨床研究。與ADAURA研究不同的是，FORWARD研究僅納入中國患者。
術后輔助是潮流 “三代”后浪推前浪
ADAURA研究當屬2020年肺癌治療領域最具突破性意義的重磅臨床研究。ADAURA 研究是一項全球性的 III 期、雙盲、隨機對照臨床研究，其結果首次于2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會報道，并隨后刊登于新英格蘭醫學雜志。研究結果顯示，第三代EGFR-TKI與安慰劑組相比，顯著延長II-IIIA期患者的中位DFS（未達到 vs 19.6個月，P＜0.001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR=0.17,99% CI=0.11-0.26）2。
ADAURA研究達到主要研究終點：降低了83%的疾病復發或死亡風險2
另外一項針對中國患者人群的EGFR-TKI用于早期NSCLC術后輔助治療的臨床研究也同樣引入注目。在今年1月舉辦的第21屆世界肺癌大會上，我國原研的第一代EGFR-TKI靶向藥埃克替尼用于II-IIIA期可手術中國NSCLC人群的術后輔助治療的隨機、開放標簽III期臨床研究（EVIDENCE）結果公布：3 第一代EGFR-TKI中位DFS達到46.95個月，顯著優于對照組（輔助化療）的22.11個月（HR=0.36，p<0.0001），疾病復發風險降低64%3。
EVIDENCE研究達到主要研究終點：降低了64%的疾病復發或死亡風險3
第三代EGFR-TKI已擁有全球、隨機對照、雙盲的III期臨床研究（FLAURA）數據結果，證明其相比第一代EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）治療IV期NSCLC可帶來更顯著的總生存（OS）獲益，中位OS延長6.7個月，死亡風險降低20%4。該研究結果已改寫了各國肺癌診療指南，成為晚期EGFR突變陽性（19Del/21 L858R）NSCLC的一線標準治療。
FLAURA研究：三代EGFR-TKI 奧希替尼相比第一代EGFR-TKI帶來顯著的OS獲益4
有效控制腦轉移 肺癌治愈或長生存
第三代EGFR-TKI一線治療晚期NSCLC所顯示的在OS上的優勢源于其生物化學作用機制與第一代EGFR-TKI所存在的差異。第三代EGFR-TKI不可逆與敏感突變（19Del/21 L858R）以及T790M突變的EGFR結合，因此抑制EGFR時間可更長；而且第三代EGFR-TKI可穿透血腦屏障，因此對于伴隨腦轉移NSCLC人群顯示出較高的腫瘤客觀緩解率（ORR）。
在今年1月召開的世界肺癌大會上，伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC的I-II期劑量擴展研究(NCT03127449) 的CNS轉移人群數據結果顯示， 80mg伏美替尼的CNS客觀緩解率（ORR）達到60.0%，而160mg 伏美替尼的CNS ORR達到84.6%， CNS 疾病控制率（DCR）100%，療效具有臨床意義5。
WCLC公布的不同劑量組CNS轉移患者療效結果
（數據截止日期：2020-01-29）
縮寫：CNS, 中樞神經系統；cEFR，CNS可評估療效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客觀緩解率；DCR，疾病控制率；PFS，無進展生存期 ; NR , 未達到
肺癌腦轉移是臨床常見而嚴重的病情，也是肺癌治療失敗的常見原因之一。在占所有肺癌85%的NSCLC中，晚期NSCLC患者的腦轉移發生率為40%-50%，較其它惡性腫瘤更高，而且中位生存時間短6。一項針對中國1672例晚期肺癌患者的回顧性研究結果顯示，在首診NSCLC患者中，1/4患者初診時即合并腦轉移，而在治療過程中約有30%-48%會發生腦轉移，而且首選第一代EGFR-TKI患者發生腦轉移的概率要顯著高于使用化療7。
第三代EGFR-TKI對于CNS轉移NSCLC所顯示的療效可能在降低早期患者術后復發也起到了關鍵作用。在ADAURA研究中，第三代EGFR-TKI輔助治療組的中樞神經系統相關的復發或死亡風險降低82%2。
ADAURA研究：第三代EGFR-TKI降低82%中樞神經系統相關的復發或死亡風險2
牽頭開展ADAURA研究的廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授曾指出，評價晚期肺癌靶向治療藥物有三個維度：第一個維度是無疾病進展生存（PFS），即藥物有效控制疾病進展的效果，第二個是藥物的安全性，而第三個維度就是控制甚至預防肺癌腦轉移發生的效果。對于肺癌長期生存，第三個維度可能是最重要的一個維度。
雖然第三代EGFR-TKI治療早期和晚期EGFR敏感突變NSCLC已擁有高級別循證醫學證據支持，但因為多數證據源于全球多中心臨床研究，其對于亞洲和中國患者，以及EGFR L858R突變NSCLC治療療效仍存有一定的爭議。
FLAURA研究亞組OS分析4
除了FORWARD和EVIDENC這些針對中國NSCLC患者的臨床研究之外，多個中國原研第三代EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC的III期注冊臨床研究也已在國內開展。相信第三代EGFR-TKI治療中國早期和晚期NSCLC療效和安全性的數據結果將在不久的未來誕生。
參考文獻：
1.Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase Ⅱb, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0.
2.Yilong Wu, et al., Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer，N Engl J Med 2020; 383:1711-1723.
3.Zhou C, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): a randomized, open-label, phase 3 study. WCLC2020.
4.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated
advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382:41-50.
5.Y. Shi et al., CNS Efficacyof AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a PhaseI-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286.
6.Peters S, et al. The impact of brain metastasis on quality of life,resource utilization
and survival in patients withnon-small-cell lung cancer, Cancer Treatment Reviews. 2016;45:139 162.
7.Wang BX et al., Impacts of EGFR mutation and EGFR-TKIs on incidenceof brain metastases in advanced non-squamous NSCLC；Clinical Neurology and Neurosurgery 160 (2017) 96-100.
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