PD-1產生耐藥性后，腫瘤患者該怎么辦？

2020 年初新冠疫情突然全球暴發，至今仍籠罩在新冠病毒的陰霾中。但有幾則非常特別的報道引起了醫學界乃至普通民眾的廣泛關注。「癌癥患者感染新冠病毒后腫瘤消失了」，新冠病毒竟成了治療腫瘤的良藥？其實病情緩解的背后，是對溶瘤病毒療法探索的初露端倪。

目前以 PD-1 抑制劑（以下簡稱 PD-1）為代表的免疫療法是癌癥患者的重要治療手段，但耐藥后的患者依然面臨「無藥可用」的絕境。溶瘤病毒逆轉 PD-1 耐藥的基礎研究，早已引起了業界的關注。今年 2 月份，苗立云教授和他的團隊在國際期刊《Thorac Cancer》上發表了「全球首例非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受溶瘤病毒治療后逆轉 PD-1 耐藥病例」，從臨床實際驗證了溶瘤病毒的療效。今天我們有幸邀請到苗教授，請他給大家詳細講講該療法。

被判死刑！

肺癌治療 6 年的患者，終極方案 PD-1 也不可避免出現耐藥

「讓我們先來看這樣一例被三甲醫院『判死刑』的肺癌患者」，苗教授首先聊起了這名患者的基本情況。

• 2015 年 1 月，一名 57 歲的女性患者首次就診，被診斷為右肺粘液腺癌，并于 2015 年行右下肺癌根治術，未行術后輔助化療；

• 2017 年右肺粘液腺癌復發，予以含鉑兩藥化療方案+抗血管生成藥物，因疾病進展多次更換化療藥物；

• 2019 年 2 月予以 PD-1 單藥「納武利尤單抗」治療，2 個月后疾病進展；

• 予以 PD-1 聯合化療、抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療，因疾病進展多次更換聯合藥物；

• 2020 年 6 月再次出現疾病進展并且癥狀加重，功能狀態（Performance Status，PS）評分為 3～4 分。

苗教授在接受采訪時表示，「根據既往經驗，這名患者已出現 PD-1 耐藥，目前醫療條件下已無藥可用。」

驚天逆轉！

PD-1 免疫療法聯合溶瘤病毒，患者獲得疾病穩定

苗教授及其團隊并不甘心，一方面患者有非常強烈的求生欲，另一方面這名患者后半生的精彩生活正要開啟，他要給患者帶來生的希望。

溶瘤病毒療法是一種直接作用于腫瘤細胞的治療方法，其原理是對天然存在的致病力較弱的病毒進行基因改造形成溶瘤病毒，利用癌細胞中畸變的信號通路（如抑癌基因失活或缺陷）選擇性在腫瘤細胞中復制，導致腫瘤細胞裂解與死亡。目前溶瘤病毒的臨床應用經歷了多次起伏，目前正處于研發熱潮中。

在接下來的多個日夜中，苗教授團隊通過檢索大量文獻發現，國外前期有基礎研究顯示「溶瘤病毒可以逆轉 PD-1 耐藥」，不過這些動物研究主要是針對黑色素瘤和其他腫瘤。同時，苗教授提到我國重組人 5 型腺病毒注射液已上市十多年，鑒于在肺腫瘤內部注射的可操作性不強，風險和副作用較大，對于肺部腫瘤治療應用并沒有更多報道。

「這名患者已沒有其他治療方案可選，我們決定實施溶瘤病毒聯合免疫療法方案。很快，我們和患者及其家屬進行了充分溝通，患者表示非常愿意嘗試。于是我們與生產重組人 5 型腺病毒注射液的公司取得聯系，并獲取了幾支藥物。」苗教授給記者詳細簡述了這段剛剛經歷的治療過程。

苗教授團隊在患者腫瘤內部合適的位置注射重組人 5 型腺病毒，并繼續給予 PD-1 治療。20 多天后，家屬興奮地打來電話說患者癥狀明顯好轉（咳嗽減輕、喘息改善），愿意繼續進行該方案治療。

考慮到藥物總體耐受性，之后僅給予 PD-1 治療。在耐受性進一步好轉時，第二次給患者注射了重組人 5 型腺病毒后，癥狀再一次好轉，能夠下床活動，耐力越來越好。因此，之后又注射了 2 次，前后總共注射了 4 次。第 4 次患者不僅癥狀有了明顯改善，而且影像學也顯示腫瘤明顯吸收、好轉（圖 1）^[1]。

「截止文章發布前的 2021 年 1 月 7 日，患者不僅在腫瘤療效評估中顯示疾病穩定，而且 PS 評分也從最初的 4 分改善到了 1 分」，苗教授對記者說，言語中透露出一絲興奮。

圖 1 患者胸部 CT 掃描成像。a～g 是患者不同時間點的胸部 CT 圖像，其中 a～d 分別是 2017 年 7 月以及 2019 年 2 月、4 月、11 月的；e 是 2020 年 6 月的, 顯示疾病進一步發展；f 的 3 張圖是重組人 5 型腺病毒分別注射到患者的三個病變中；g 是 2020 年 12 月的，顯示盡管部分肺部組織壞死，但已獲得疾病穩定。

是的，這創造了一個奇跡！從患者情況來看，溶瘤病毒聯合免疫療法的療效得到了充分體現。

那么用藥過程中的安全性如何，也是我們格外所關注的。

對此，苗立云教授表示，因為是瘤內注射病毒，主要是讓病毒在腫瘤細胞內擴增，就像感冒或病毒性肺炎一樣，副作用主要是發熱。但這種發熱是在可接受范圍內，持續時間不會太長，一般 3～4 天，用解熱鎮痛藥就可以解決。需要特別注意的是「瘤內注射方式存在的問題」。這相當于呼吸科或介入科做經皮肺穿刺活檢，有部分患者在注射過程中容易出現并發癥，比如氣胸、出血。咯血是常見并發癥，一定要做好預防處理，否則大咯血可能會危及生命。

總之，重組人 5 型腺病毒治療中主要是穿刺引起的副作用，而藥物本身并沒有太多副作用。

積極探索！

溶瘤病毒聯合 PD-1 免疫療法成為全球研發熱點

PD-1 免疫治療帶來的耐藥問題有兩個：「原發性耐藥」和「繼發性耐藥」。苗教授表示，上述病例解決的就是后者「繼發性耐藥」問題，該病例在既往研究的基礎上證實「溶瘤病毒不僅可以控制腫瘤病灶，而且可以使患者的生存狀態獲得有意義的改善」。同時，針對前者「原發性耐藥」問題，目前國際上已有對初始免疫耐藥患者進行溶瘤病毒聯合 PD-1 的臨床一線治療，特別是在黑色素瘤和頭頸部腫瘤中熱度很高。

「我們在全球臨床試驗網站（ClinicalTrials.gov）上可以看到，僅 2020 年就有四、五項關于 PD-1 或 PD-L1 聯合溶瘤病毒治療的臨床研究正在開展中。因此，不難看出，溶瘤病毒與 PD-1/PD-L1 的聯合使用目前在全球處于積極探索中。」

最后，對于不斷見于報端的「感染新冠病毒可以治療腫瘤」這種不可思議的醫學「奇跡」，苗教授解釋了背后的原理，以及這種腫瘤消退是否與溶瘤病毒的作用有關。

苗立云教授表示，無論是感染細菌、真菌還是病毒導致腫瘤消失的報道常見于報端。通俗來解釋，就是感染病原體后，會使機體免疫力迅速增強，從而產生抗腫瘤效應。腫瘤能在機體生存就是因為竊取了機體的免疫耐受機密，讓免疫細胞不能識別它。而注射的病毒、真菌等在腫瘤細胞內復制，使腫瘤抗原表達呈特異性，從而使機體免疫系統能夠識別出腫瘤細胞，并殺滅它。

「目前報道的新冠肺炎腫瘤消失病例在血液系統腫瘤和肺癌中都有，是感染打開了機體攻擊腫瘤的大門，也可以說這就是一種溶瘤病毒的作用。」

對于這種治療癌癥的「奇跡」，苗教授強調，堅決不主張腫瘤患者主動去感染病毒，因為感染后有很多不可控因素。

小結

如今，國內已獲批多個 PD-1 單抗，可以預見 PD-1 在臨床的使用即將大范圍展開，而引發的耐藥問題也將受到越來越多的關注。本文提到的溶瘤病毒逆轉 PD-1 耐藥病例，就是對這類患者的一次成功探索，為我們提供了一個很好的解決耐藥難題的思路。當然，目前關于該方案還有待進一步研究驗證，苗教授表示，今后會在這個課題中繼續探索，幫助患者克服困難，戰勝腫瘤，改善生存狀態。

苗立云 教授

南京鼓樓醫院呼吸科

主任醫師、科室副主任

江蘇省醫學會呼吸病學分會肺癌學組委員

江蘇省醫師協會呼吸病分會委員

江蘇省康復醫學會呼吸康復專委會委員

江蘇省研究型醫院學會肺結節和肺癌 MDT 委員會常委

中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員、青年委員

中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會肺小結節協作組常委

參考文獻

[1] Zhang Q-N, Li Y, Zhao Q, et al. Recombinant human adenovirus type 5 (Oncorine) reverses resistance to immune checkpoint inhibitor in a patient with recurrent non-small cell lung cancer: A case report. Thorac Cancer. 2021;1–3. https://doi.org/10.1111/1759-7714.13947.

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