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沃利替尼II期研究事后分析結果公布，ctDNA在METex14+NSCLC治療中的預測價值值得期待。
MET基因異常占非小細胞肺癌（NSCLC）的3%左右，其不僅原發致癌，還可以作為其他驅動基因靶向治療后耐藥的重要機制。MET 14外顯子跳躍突變（METex14+）是MET異常最突出的類型，攜帶此突變的患者對化療不敏感，預后較差。而肺肉瘤樣癌（PSC）更是預后極差的一類罕見肺癌，近1/3的PSC患者存在METex14突變。
近年來，針對MET異常的靶向藥物研發進展迅速，其中本土高選擇性MET酪氨酸激酶抑制劑沃利替尼表現突出。在沃利替尼治療METex14+PSC或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床試驗（NCT028997479）中，所有治療患者的客觀緩解率（ORR）達到47.5%，疾病控制率（DCR）高達93.4%，且安全性可控。
當地時間2021年4月10日，在美國癌癥研究協會（AACR）年會上，沃利替尼Ⅱ期臨床研究公布了METex14+NSCLC的循環腫瘤DNA（ctDNA）的事后分析結果（ctDNA analysis in the savolitinib phase II study in Non-Small Cell Lung Cancer patients harboring MET exon 14 skipping alterations，摘要號CT158）。
ctDNA在METex14+NSCLC治療中的預測價值如何？讓我們一起看看吧！
基線檢測不到或治療后
清除了ctDNA的患者生存期更長
沃利替尼II期研究納入METex14+不可切除或轉移性PSC或其他類型NSCLC患者，70例患者接受了沃利替尼治療，其中25例為PSC（35.7%）。收集給藥前和腫瘤評估回訪時的血漿樣品，直至疾病進展或治療結束。通過二代測序（425 panel，Geneseeq）檢測ctDNA樣品中的MET和其他體細胞基因改變。
共有66例患者提供了基線血漿樣品，其中46例（70％）在基線檢測到了METex14 ctDNA，這些患者中19例為PSC（19/22，86％），27例為其他NSCLC（27/44，61％）。
表1 患者基線特征
分析結果顯示，與基線檢測到METex14 ctDNA的患者相比，基線檢測不到METex14 ctDNA的患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）更長。
圖1 基線METex14 ctDNA狀態與臨床結局
在46例基線檢測到METex14 ctDNA的患者中，24例可評估清除率，其中14例獲得了ctDNA清除（無法檢測到），中位清除時間為1.4個月。
經沃利替尼治療后，與檢測到ctDNA的患者相比，獲得ctDNA清除的患者的中位PFS和中位OS顯著延長。
圖2 METex14 ctDNA清除率與臨床結局
部分患者合并其他基因突變，
可能與沃利替尼治療耐藥有關
既往研究顯示，METex14+NSCLC患者往往合并其他突變，可能與治療耐藥有關。在該項研究中，研究人員也探索了與METex14同時發生的基因改變。結果顯示，在21例基線和疾病進展時可分析ctDNA的樣本中，12例（57％）患者還觀察到其他基因改變，例如KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA以及繼發MET突變和FGF19擴增。這些突變可能與沃利替尼耐藥有關。
圖3 可能與沃利替尼耐藥相關的突變
小結：
ctDNA是僅有腫瘤細胞釋放的攜帶有腫瘤特異性遺傳學改變的自由基因組片段，能夠揭示腫瘤綜合性的遺傳信息，更準確反映腫瘤組織的異質性及腫瘤負荷。由于取樣方便，ctDNA在腫瘤診斷、療效評估、實時監控、個體化用藥、預測復發等方面獲得了廣泛應用。
本次大會報道的沃利替尼II期研究對ctDNA的事后分析顯示，在METex14+NSCLC患者中，基線檢測不到或沃利替尼治療后清除了ctDNA的患者生存期更長。此外，研究發現部分患者還合并KRAS、NRAS、BRAF等突變，可能與沃利替尼耐藥有關。期待在擴大的人群中進一步驗證ctDNA在METex14+NSCLC治療中的預測價值。
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