王廷教授：多樣的CDK4/6抑制劑給乳腺癌患者帶來更多的好處

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阿貝西利針對HR+/HER2-乳腺癌早期新輔助、輔助以及晚期乳腺癌的治療具有廣闊應用前景。

CDK4/6抑制劑的問世標志著HR+/HER2?乳腺癌步入了精準靶向治療時代，既往Monarch系列研究已經證實阿貝西利針對晚期乳腺癌患者具有顯著獲益。并基于Monarch plus研究的突破性成果，目前阿貝西利聯合內分泌治療用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的適應證已經在中國獲批上市。并且，在早期乳腺癌治療領域，阿貝西利同樣也有亮眼表現。據此，“醫學界”特邀空軍軍醫大學西京醫院甲乳血管外科王廷教授就相關話題發表看法。

HR+/HER2-早期乳腺癌

的輔助內分泌治療現狀

我國早期乳腺癌發病年齡較西方國家早10-15年，發病高峰在45歲左右，大部分為絕經前患者。乳腺癌的治療依賴于不同個體的分子亞型，而其中HR+患者約占乳腺癌總數的70%，內分泌治療是重要治療手段，并且卵巢功能抑制（OFS）是絕經前乳腺癌患者內分泌治療的重要選擇^[1,2]。

王廷教授指出，絕經前HR+早期乳腺癌患者的輔助內分泌治療，使用他莫昔芬（TAM）5~10年是標準方案。隨著TEXT/SOFT等研究結果的發布，OFS的治療地位愈加顯著。對于年齡<35歲，且具有≥4個淋巴結轉移的高危患者，推薦聯合OFS治療；

對于具有1-3個淋巴結轉移、組織學3級等其他多個危險因素的中危患者，也可考慮聯合OFS治療。且根據目前的研究結果，建議OFS治療時間為5年，而對于一些復發轉移風險相對較低的患者，也可以治療2~3年。

王廷教授指出，不同于HER2+和三陰性乳腺癌患者，HR+乳腺癌患者的復發時間較為延后，且存在術后2~3年和7年兩大復發高峰，內分泌延長治療可能更有助于降低患者的復發風險，并增加早期患者的治愈機會。

對于絕經前HR+早期乳腺癌患者，采用TAM標準治療5年后如仍為絕經前狀態，則繼續采用TAM治療5年是有效選擇，尤其是存在高危風險的患者；而針對在治療過程中轉為絕經后的患者，可選擇延長芳香化酶抑制劑（AI）治療直至完成10年內分泌治療。對于絕經后的患者，5年AI為標準治療。

后續延長內分泌治療需要根據患者的具體情況個體化處理，既要考慮腫瘤復發的高危因素，也要考慮患者的意愿及治療的依從性。

最后王廷教授強調，在HR+/HER2-經過治療的早期乳腺癌中約有30%的患者仍會出現復發轉移^[3]。在長期使用輔助內分泌治療期間，對那些具有高風險臨床和/或病理特征的患者一直期待著新的治療方法來降低復發和遠處轉移風險。

CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌

輔助內分泌治療中的進展

針對HR+/HER2-早期乳腺癌的治療，阿貝西利和哌柏西利都進行了相關研究，但是阿貝西利的MonarchE研究獲得了陽性結果，而哌柏西利的PALLAS研究和PENELOPE-B研究均以失敗告終。其中MonarchE研究是一項隨機、開放標簽的多中心III期臨床研究，旨在評估CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合標準輔助內分泌治療早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者的療效和安全性。

2020年9月，MonarchE研究^[4]的中期分析結果在2020歐洲腫瘤內科學會(ESMO)和臨床腫瘤學（JCO）雜志上同步揭曉。結果顯示，阿貝西利聯合標準輔助內分泌治療顯著改善患者的無侵襲性疾病生存（IDFS），降低了25%的復發風險 (HR=0.747；p=0.0096)。治療2年后組間差異為3.5%（92.2%vs.88.7%）。阿貝西利聯合輔助內分泌治療也改善了患者的無遠處復發生存（DRFS），降低了28%的轉移風險（HR=0.717）。

2020圣安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)首次公布了MonarchE研究^[5]主要終點IDFS的最終分析結果，數據顯示，中位隨訪時間為19.1個月，該研究預期主要終點事件例數為395例，IDFS有統計學和臨床意義的獲益，降低了28.7％的復發風險（HR=0.713；95％CI，0.583-0.871；P=0.00009）。治療2年后組間差異為3.0%（92.3%vs.89.3%）。且研究中并未觀察到新的安全性信號。

PALLAS研究^[6]是與MonarchE研究設計相似的Ⅲ期臨床研究，旨在探索哌柏西利聯合輔助內分泌治療的有效性和安全性，但是該研究的兩次中期分析都沒有得到陽性結果。其中在第二次中期分析（中位隨訪23.7個月）時，哌柏西利聯合內分泌治療組和內分泌治療組的3年IDFS（88.2%vs.88.5%，HR=0.93，P=0.51）和DRFS（89.3%vs. 90.7%，HR=1.0）均沒有顯著差異。

亞組分析也未見哌柏西利聯合內分泌治療能為患者帶來生存獲益。且數據分析時總生存期（OS）數據尚未成熟。PENELOPE-B研究^[7]是另一項探索哌柏西利用于早期乳腺癌輔助內分泌治療的Ⅲ期臨床研究，納入在接受含紫杉類的新輔助化療后未獲得病理完全緩解（pCR），且有復發高風險的HR+/HER2-乳腺癌患者。

截止2020年9月25日，中位隨訪42.8個月，患者在內分泌治療中增加1年的哌柏西利并沒有改善IDFS（81.2%vs.77.7%）。基于這兩個研究結果，哌柏西利聯合內分泌治療并不推薦用于HR+/HER2-早期乳腺癌患者的輔助治療。

王廷教授進一步分析了3個研究結果不同的原因可能在于：

①藥物效能可能不同，Monarch1研究^[8]表明阿貝西利是目前唯一在HR+/HER2-晚期乳腺癌后線治療中，單藥就能獲得陽性結果的CDK4/6抑制劑，該研究入組患者中90.2%伴有內臟轉移，其中70.5%伴有肝轉移，在這類腫瘤負荷重，且經過多線治療的患者中，僅僅阿貝西利單藥就獲得了19.7%的客觀緩解率（ORR）和42.4%的臨床獲益率（CBR），且中位無進展生存期（PFS）長達6個月，中位OS長達17.7個月。

②入組人群風險度不同，MonarchE研究中，入組患者100%具有≥4個淋巴結或1-3個淋巴結伴至少一個高危因素，如腫瘤大小≥5cm、病理分級為3級、Ki67≥20%；而PALLAS研究中，入組患者58.7%具有≥4個淋巴結或者1-3個淋巴結且疾病分期為T3/T4，病理分級為3級；PENELOPE-B研究設計不同于前兩者，對高危定義也有所不同，入組高危患者必須滿足CPS-EG評分≥3或2且ypN +（94.6%患者為ypN+；G3占47.4%；Ki-67>15%占27.7%；54.7%的患者CPS-EG評分為3分的危險狀態）。

③副作用管理難易程度不同，MonarchE研究中阿貝西利的主要不良反應為腹瀉，但3-4級腹瀉僅7.6%，且臨床管控較容易，因此，MonarchE研究中患者依從性較高，阿貝西利的停藥率僅為16.6%；而PALLAS研究中哌柏西利的停藥率非常高，高達42%，主要在于其血液學毒性較大，其中3-4級血液學毒性高達66%，且PENELOPE-B研究中哌柏西利的不良反應也是以血液學毒性為主，臨床相對難以控制。

④在給藥方式上，MonarchE研究采用連續用藥2年,而PALLAS研究（用藥2年）及PENELOPE-B研究（用藥1年）中哌柏西利為用藥21天停7天的模式。綜合這些方面的差異，可能造成了阿貝西利和哌柏西利臨床結局的截然不同。

另外，除了阿貝西利和哌柏西利，另一個CDK4/6抑制劑Ribociclib也正在開展輔助內分泌治療的相關研究。NATALEE研究^[9]設計與MonarchE研究和PALLAS研究類似，旨在評估Ribociclib聯合內分泌治療作為輔助治療的療效和安全性。不同的是，Ribociclib治療時間為3年，相較其它兩個CDK4/6抑制劑2年的強度更高，后續NATALEE研究結果也值得期待。

阿貝西利在晚期乳腺癌中，療效和安全性俱佳

王廷教授指出，早期乳腺癌患者中，30％可發展為晚期。且相比早期乳腺癌，CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的研究數據更為豐富。且基于MONARCH plus這項關鍵臨床研究^[10]的有效性和安全性數據，阿貝西利在中國順利獲批上市。

該研究以解放軍總醫院的江澤飛教授和復旦大學附屬腫瘤醫院的胡夕春教授作為主要研究者，由來自中國、印度、巴西、南非的45個中心共同參與，其中包括28個中國的研究中心，共納入80%的中國患者。

研究將患者分為內分泌敏感/未經治人群和內分泌耐藥人群兩個隊列，最終結果表明，隊列A中阿貝西利+非甾體芳香化酶抑制劑(NSAIs)具有統計學及臨床意義上的PFS改善（未達到vs.14.73個月；HR=0.499; 95%CI, 0.346-0.719; p=0.0001）。隊列B中阿貝西利+氟維司群也能顯著延長中位PFS（11.47個月vs.5.59個月；HR=0.376; 95%CI, 0.240-0.588; P<0.0001）。

兩個隊列中，預定義的亞組之間阿貝西利的獲益總體上一致。王廷教授強調正是基于該研究的突破性成果，使得中國的監管部門能夠第一時間快速地批準阿貝西利用于晚期乳腺癌，既可以用于未經治療的患者，也可用于內分泌治療失敗的患者。未來希望阿貝西利能給更多中國乳腺癌患者帶來生存機會。

王廷教授還指出，目前，隨著CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的應用愈加廣泛，其用藥安全性已成為關注熱點。與早期乳腺癌研究中的安全性報道類似，阿貝西利的主要不良反應為腹瀉，總體發生率為80%左右，3-4級腹瀉發生率較低，其中MONARCH plus研究中兩個隊列的3-4級腹瀉發生率分別僅為3.9%和1.9%；

哌柏西利的主要不良反應為血液學毒性，中性粒細胞減少的發生率高達80%左右，并且3-4級發生率高達65%左右；Ribociclib的中性粒細胞減少發生率也高達70%左右，3-4級發生率在60%左右，并且除了腹瀉之外，還會出現特征性的不良反應–QT間期延長^[11-17]，

因此，在其使用過程中，需要著重關注心臟毒性。總體而言，不管是針對早期還是晚期乳腺癌患者，阿貝西利都表現出相比另外兩種CDK4/6抑制劑更高的安全性。究其原因，主要在于三種CDK4/6抑制劑針對CDK4（能參與乳腺以及乳腺腫瘤形成）和CDK6（能促進造血干細胞的增殖）抑制能力的不同，阿貝西利對CDK4具有更高的選擇性抑制作用，能有效抑制乳腺癌腫瘤的形成，而哌柏西利和Ribociclib則針對CDK6的抑制作用更強，因此，在不良反應譜上存在很大區隔。

阿貝西利在中國乳腺癌治療領域的應用潛力巨大

王廷教授表示，目前阿貝西利已經獲批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，基于MonarchE研究成果，也期待阿貝西利能早日獲批早期乳腺癌輔助治療的適應證，為更多高危乳腺癌患者帶來福音。

并且除了輔助治療，阿貝利西在新輔助治療領域也有相關探索，neoMONARCH研究^[18]是新輔助治療中開展為數不多的CDK4/6抑制劑聯合AI治療的一項隨機、對照、Ⅱ期臨床研究，入組223例患者按1:1:1隨機分為阿貝西利+阿那曲唑、阿貝西利、阿那曲唑治療組，主要終點為Ki67，次要終點為臨床反應率。

結果顯示，阿貝西利+阿那曲唑組Ki67水平下降最明顯（92.86%，P＜0.001），臨床反應率的獲益也最大（67.8%，P＜0.001），而阿貝西利單藥相比阿那曲唑單藥組，上述兩個指標也有統計學差異，說明阿貝西利新輔助治療可顯著降低Ki67水平。提示對于絕經后早期乳腺癌新輔助內分泌治療加用CDK4/6抑制劑也許會是一個更好的選擇，但目前仍需更多的臨床證據來支持和證實。

專家簡介

王廷 博士

空軍軍醫大學西京醫院甲乳血管外科

副教授、副主任醫師、碩士導師

美國M.D.Anderson癌癥中心訪問學者

中國醫藥教育協會乳腺癌專業委員會常委

北京乳腺病防治學會腫瘤免疫治療專業委員會常委

陜西省生物醫學工程學會理事

陜西省抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

中華實驗外科雜志編委

中華乳腺病雜志編委

參考文獻：

[1]Lei F, Kathrin S W, Jun J L, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol, 2014, 15: 279 289.

[2]江澤飛,王曉迪.乳腺癌內分泌治療十個熱點問題的思考[J].中華外科雜志,2015,53(12):895-900.

[3]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/verzenior-abemaciclib-significantly-reduced-risk-cancer

[4]Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

[5]O’Shaughnessy JA, Johnston S, Nadia Harbeck N, et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. 2020 SABCS.Abstract GS1-01.

[6]Mayer EL, Gnant MI, DeMichele A, et al. PALLAS: A randomized phase III trial of adjuvant palbociclib with endocrine therapy versus endocrine therapy alone for HR+/HER2- early breast cancer. 2020 ESMO.Abstract LBA12.

[7]Loibl S, Marme F, Martin M, et al. Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative primary breast cancerand with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): First results from PENELOPE-B. 2020 SABCS.Abstract GS1-02.

[8]Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Sep 1;23(17):5218-5224.

[9]Slamon DJ, Fasching PA, Patel R, et al. NATALEE: Phase III study of ribociclib (RIBO) + endocrine therapy (ET) as adjuvant treatment in hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) early breast cancer (EBC). 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS597 Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl.

[10]Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.

[11]Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Sep 29;6(1):116–24.

[12]Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[13]Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.

[14]Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.

[15]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.

[16]Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):307-316.

[17]Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524.

[18]Martin M, Hurvitz SA, Chan D, et al. Final results of NeoMONARCH: A phase 2 neoadjuvant study of abemaciclib in postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), HER2 negative breast cancer (BC). 2017 SABCS. Abstract PD5-01.

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