徐瑩瑩教授：2021乳腺癌會議上 ，新輔助治療成為熱點

新輔助治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。在第17屆St. Gallen 國際乳腺癌會議(SG-BCC 2021)中，新輔助治療成為了又一熱點話題。對此，在2021年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會上，中國醫科大學附屬一院乳腺外科徐瑩瑩教授針對SG-BCC會議新輔助治療的熱點問題進行了解讀。

專家簡介

徐瑩瑩教授

中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科副主任

中華醫學會腫瘤學分會青委會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組秘書

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青委會副主任委員

新輔助治療理念的升級

新輔助治療可靶向全身，也可靶向局部。就靶向局部而言，新輔助治療可降期手術、降期保乳，對于局控較好的患者，如N0-N1級的患者可保腋窩。從獲得體內藥敏信息的角度，研究者可通過新輔助治療進行早期療效檢測及策略調整，依據新輔助療效決策輔助治療。此外，新輔助治療還可以為患者基因檢測提供時間，并為藥物研發提供平臺。

第一階段：新輔助治療人群選擇

新輔助治療的實施主要分為三個階段以及兩個節點。在第一階段時，研究者應當思考哪類患者應進行新輔助治療。對于“所有需要輔助治療的患者是否都需要新輔助治療？”這一問題， St Gallen大會共識投票中60%專家持反對態度，這可能是出于對部分患者過度治療的擔憂，如低危的HER-2陽性小腫瘤患者。

在APT研究中，紫杉醇聯合曲妥珠單抗方案可達到93.3%的7年無病生存期（DFS）。T1c及以下分期的患者占總入組患者的90%以上，T2患者比例不足10%。因此，很多專家對于美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南推薦T1c及以上HER-2陽性乳腺癌患者接受新輔助治療的更新持保留態度。

ASCO指南中的該項推薦是基于眾多納入了T1c患者的臨床試驗，但從臨床實踐角度，方案選擇及療效評估的實操性均不強。因此，徐教授認為，HER-2陽性乳腺癌（cT≥2或cN≥1）患者是新輔助治療的優選人群。

在對于早期乳腺癌進行新輔助人群選擇時，研究者應當考慮以下問題：（1）對于患者而言，新輔助治療是臨床試驗還是臨床實踐？（2）新輔助治療是否可以改變患者局部或全身治療策略？從臨床實際角度出發，以治療目的為導向，才是臨床實踐選擇新輔助治療人群的依據。

第二階段：臨床實施

在臨床實施階段，研究者應當思考何種方案是新輔助治療的標準方案。雖然新輔助治療的病理學完全緩解（pCR）率令人鼓舞，但大多數專家認為，新輔助治療“標準”方案的確定應基于長期無病生存率（EFS）或總生存期（OS）終點。

具有生存證據的輔助治療方案一定是標準的新輔助治療方案，但“標準”不代表“優秀”。因此，徐教授表示，期待能夠提高pCR并改善生存的更優方案出現。可提高pCR，不損害患者生存的方案是否可以作為新輔助治療的方案？徐教授認為，從局部將期以保證腋窩降期的處理角度而言，提高pCR的方案是有價值的。

對于不同分子亞型，新輔助治療的意義也不盡相同。三陰性乳腺癌（TNBC）患者是一類異質性強、預后較差且缺乏驅動基因的患者群體。因此，研究者正在思考，如何利用新輔助平臺拓展以紫杉醇+蒽環為基礎的化療方案。

對于“紫杉醇+蒽環+鉑類”是否可以作為常規推薦這一問題， St Gallen大會共識投票中60%專家持反對態度。這是因為在既往針對紫杉醇+蒽環+鉑類方案的臨床研究中，僅Geparsict研究表明該方案提高了DFS，其余研究僅顯示出pCR的提高，因此該方案不應當成為標準治療。但中國的指南及共識表示，年輕TNBC患者，尤其是具有BRCA基因突變患者的新輔助化療可優選紫杉醇類藥物聯合鉑類藥物（TP）方案。

隨著IMpassion031研究結果的公布，很多人對于免疫療法寄予了厚望。但對于免疫檢查點抑制劑（ICI）是否加入TNBC患者新輔助治療這一問題，大部分專家持反對態度。這是由于ICI在新輔助治療研究中的結果不一致，且未發現程序性死亡配體-1（PD-L1）是免疫檢查點抑制劑的有效生物標志物。因此，研究者應當思考新輔助免疫治療的優勢人群及其最佳配伍方案。

對于HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療，研究者應當思考如何優化治療方案。以蒽環取舍為例，對于淋巴結陽性患者，海外專家傾向于新輔助治療中加入蒽環類藥物；而對于淋巴結陰性患者，海外專家大多認為沒有必要在新輔助治療中加入蒽環類藥物。

圖1. HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療專家投票結果

在《NCCN侵襲性乳腺癌指南2021版》中，蒽環類藥物不再是HER-2陽性乳腺癌輔助和新輔助治療的一類推薦。這是否意味著蒽環類藥物全豁免時代的來臨？徐教授持不贊同的觀點，并表示：“對于低危或敏感型患者，我們應當思考雙靶聯合或不聯合化療的降階處理；對于偏高危患者，我們應當思考蒽環藥物聯合“紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”方案（THP）或“紫杉類+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”方案（TCbHP）；對于高危HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療的蒽環類藥物取舍仍存爭議。”

對于低危或敏感型患者，研究者應當思考雙靶或雙靶+單化療的方案；對于三陽性乳腺癌患者，研究者應當思考雙靶+內分泌治療的方案。此外，研究者認為新輔助內分泌治療在ER陽性以及HER-2陰性乳腺癌中的重要性增加。

眾所周知，內分泌治療對于激素受體陽性及HER-2陰性乳腺癌意義重大，但新輔助內分泌治療至今未成為標準治療，這是由于人群的選擇、方案的選擇、療程的長短、評效的標準均缺乏統一的標準。

多基因檢測工具的應用可使部分患者免去輔助治療中的化療，協助新輔助研究的患者篩選，使中、低評分的患者從新輔助內分泌治療中獲得更好的療效及更高的保乳率。

因此，超過70%的專家認為穿刺活檢的基因組分析可用于選擇ER陽性及HER-2陽性乳腺癌患者進行新輔助內分泌治療和化療；超90%的專家認為對于低基因組風險的乳腺癌患者，化療并不優于內分泌治療。就療效評價指標而言，Ki67在IMPACT研究以及POETIC研究中均顯現出可預測預后的能力。

對于新輔助內分泌治療不敏感型患者，ADAPT研究將Ki67與基因檢測技術有機結合。對于基因中風險患者，若患者可在3-4周內使Ki67＜10%，并接受完全的內分泌治療，5年無侵襲性疾病生存（iDFS）率可達93%。

圖2. ADAPT研究設計

第三階段：術后治療策略的轉換

目前，海外專家正面臨如何轉化術后治療策略的困惑。對于TNBC或HER-2陽性乳腺癌患者，pCR是一個良好的界定終點。但對于ER陽性或HER-2陰性的患者，尚無良好的指標。

對于ER陽性乳腺癌患者，多數專家將解剖分析以及腫瘤負荷作為指標之一，如淋巴結≥4枚或腫瘤＞5cm的患者應接受輔助化療。但該困惑不易出現在中國。這是由于接受新輔助內分泌治療的患者多具有高齡、激素受體強陽性的特點，因此后續治療較難轉化為化療。

達到pCR的HER-2陽性乳腺癌患者的后續治療方案也仍是一個待解的難題。在歐美專家共識中，初始的淋巴結狀態與后續給藥之間具有較強的相關性，以淋巴結陰性的患者為例，其后續可選擇單靶方案。對于未達到pCR的患者，多數專家認為應用T-DM1進行輔助強化治療，即使腫瘤＜5mm的情況下，患者也應當接受T-DM1治療。但該共識與中國專家的觀點存在出入。

中國專家認為，對于新輔助治療后已達pCR的患者，術后輔助治療應繼續原靶向治療。基于T-DM1可及性、現有醫保政策。經濟因素以及毒副作用等諸多因素，對于療效較好但仍未達到pCR的患者，中國專家更傾向于選擇雙靶治療方案。

基于CREATE-X研究，卡培他濱成為了未達到pCR的三陰性乳腺癌患者的輔助強化標準。但由于三陰性乳腺癌異質性較強，研究者應當根據患者的生物標志物進行強化治療。目前已有相關研究正在進行中，如ICI的強化。

總結

新輔助治療在現有框架下正不斷完善，但仍不完美。研究者應當更加精準地篩選人群，并給予相應的治療方案。在優化方案的選擇方面，研究者要兼顧局部和全局、近期和遠期、療效和毒性。此外，早期評估與方案調整也應得到更多的重視。對于術后殘余腫瘤病灶的患者，可在生物標志物指導下，選擇不交叉耐藥方案進行強化治療。

在第17屆 St Gallen會議中，研究者提出pCR預后情況與初始解剖分析有較強相關性。徐教授認為，這可能是由于局部晚期乳腺癌患者的異質性更強，亞臨床轉移病灶更高，后續pCR評估可能被低估，因此造成晚期乳腺癌患者達到pCR，但其預后不及早期患者。對于這類患者，研究者可利用CTC或ctDNA等檢測方式為患者提供更好的治療策略。此外，MDT團隊應當參與新輔助治療，使流程更加規范及精準。

徐教授最后表示，新輔助治療是一座通往個體化治療的橋梁，而在此過程中，規范化的操作以及因地制宜的策略才能促使理論和實踐共榮。

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