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在免疫治療時代，且看放療在小細胞肺癌中與免疫治療聯手破敵的成績和前景。
小細胞肺癌（SCLC）是嚴重威脅患者生命健康的常見惡性腫瘤之一，可分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。
目前化療聯合放療仍是絕大多數LS-SCLC患者的標準治療方案，隨著免疫治療突飛猛進的發展，2018年世界肺癌大會上公布了IMpower133研究結果，掀開了ES-SCLC治療新篇章，大家開始關注放療如何立足當下，放療如何攜手免疫共拓優化之路等等問題。
醫學界腫瘤頻道有幸邀請到中國醫學科學院腫瘤醫院畢楠教授、楊琳教授、仲佳教授、劉文揚教授，北京大學第三醫院莊洪卿教授，天津市腫瘤醫院王柳春教授、關勇教授、孫蕾娜教授，天津醫科大學腫瘤醫院宋勇春教授，針對免疫治療時代下放療治療的相關問題進行全面解答。
免疫治療時代下，放療地位如何？
莊洪卿教授：在免疫前時代，多項研究證實，胸部放療、預防性腦照射（PCI）或同步放化療可以延長SCLC患者的生存時間。因此，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南將放療列入SCLC患者的推薦方案，確立了胸部放療及PCI在LS-SCLC和ES-SCLC患者中的地位。
進入免疫新時代后，IMpower133研究掀開了ES-SCLC治療新篇章。IMpower133研究是三十年來ES-SCLC首個總生存期（OS）超過1年的一線免疫治療研究，一半的患者生存超過12個月，1/3患者生存超過18個月。
2020年，阿替利珠單抗在中國獲批聯合化療用于一線治療ES-SCLC。在IMpower133一線治療新標準下，免疫聯合放療成為當前的研究熱點。多項研究指出，免疫檢查點抑制劑與放療具有協同作用，能使更多的人群獲益。還有研究發現，立體定向放療（SBRT）聯合免疫治療可提高腫瘤緩解率，延緩疾病進展。
常規應用鞏固胸部放療，是否可以進一步提升免疫治療的系統活性？
畢楠教授：有研究發現，廣泛期小細胞肺癌患者進行胸部放療后，一部分患者的OS是有獲益的。但在臨床實踐中，遠處轉移是廣泛期小細胞肺癌的重要治療失敗原因。小細胞肺癌患者使用免疫聯合放療，還有進一步提高的空間。
莊洪卿教授：關于這個問題，目前還沒有明確的結論，期待進一步的探索。
免疫治療時代下，如何權衡放療風險和獲益？放療副反應相關生物標志物臨床價值如何？
宋勇春教授：對于小細胞肺癌患者，放療是一種非常重要的治療手段，不過也需要關注并發癥的問題，如肺炎。如今進入免疫治療時代，大家需要探索放療的風險和獲益。
關勇教授：研究發現，胸部放療+免疫的肺毒性是相當的，PD-L1聯合放療的肺毒性似乎小于PD-1聯合放療。個人認為，無論是同步應用，還是序貫應用，均不影響肺炎的發生率，關鍵一方面是藥物的選擇，另一方面是患者的選擇。
楊琳教授：小細胞肺癌基本沒有特異的基因突變，小細胞肺癌分為4個亞型，關于生物標志物，醫生需要更多地關注轉錄因子水平，如轉錄因子與分子分型、不同分子分型的免疫微環境特點等等，進行更多的探索。通過對比治療前后的病理切片，發現副反應的特點。
仲佳教授：免疫的不良反應還需要從更多的角度來探索，免疫的不良反應可能與細胞因子、炎癥因子、代謝通路異常有關。
第二代測序（NGS）在肺癌精準放療中的應用價值？
宋勇春教授：在腫瘤復發轉移監測中，循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）動態監測可以比影像學提前預測復發。如今共識推薦NGS技術檢測肺癌微小殘留病灶（MRD）。MRD在早期非小細胞肺癌（NSCLC）、局部晚期NSCLC和寡轉移NSCLC均有研究探索，證實ctDNA是一種靈敏的預測指標。不過，早期腫瘤相比晚期腫瘤ctDNA釋放更低，為確保對于早中期腫瘤患者ctDNA檢測的準確性以及對于低豐度突變的檢出率，我國自主研發了超高靈敏度ATG-seq（Automated Triple Groom Sequencing）技術。ATG-seq技術監測MRD可預測肺癌復發風險，可早于影像學提示肺癌術后復發，助力早中期腫瘤根治性放化療患者全程管理。
還有研究發現，根治性放化療后免疫鞏固治療延長患者獲益，通過ctDNA動態檢測，有助于篩選放化療后需要進行鞏固治療的人群。關于放療與NGS的結合，目前還處于探索中，放療、NGS大Panel在腫瘤中的臨床應用方向見下圖：
圖1. 放療、NGS大Panel在腫瘤中的臨床應用方向
放療聯合免疫治療用于合并轉移的腫瘤效果如何？
劉文揚教授：我曾經治療過一位68歲的小細胞食管癌伴多發淋巴結轉移患者，剛開始，患者接受依托泊苷+順鉑化療（EP方案）治療，之后在EP化療的基礎上開始加用阿替利珠單抗（1200mg，靜脈滴注），CT顯示腫瘤部分緩解（PR）。隨后，患者接受放療聯合阿替利珠單抗（1200mg，靜脈滴注，d1/21d）的治療。目前病人的神經元特異性烯醇化酶（NSE）處于正常的范圍內，計劃在下一次的復查后開始序貫PD-L1抑制劑治療。
孫蕾娜教授：小細胞食管癌的發生率較低，從診斷上來講，包括形態學標準、內分泌標志物的表達，小細胞食管癌與小細胞肺癌是一樣的。在生物學行為方面，小細胞食管癌病例可以與其他的食管癌相比較。放療聯合免疫治療可作為轉移性腫瘤臨床治療選擇。
關勇教授：有研究發現，免疫治療聯合頭部立體定向放療相比單用放療，可降低顱內復發、神經系統相關死亡，提高生存率。我遇到過一位69歲女性患者，入院后確診為廣泛期小細胞癌伴多發腦轉移灶。
患者接受依托泊苷+卡鉑的化療聯合PD-1抑制劑治療后，原發灶明顯縮小，但是顱內轉移灶增多、增大。因此開始進行腦部放療，患者出現放療后腦壞死，予貝伐單抗后好轉。免疫治療聯合頭部放療是把雙刃劍，既能降低顱內復發率，提高生存率，又會增大腦壞死發生風險，如何趨利避害是下一步需要研究的問題。
仲佳教授：進入免疫治療時代后，打破了原先的治療模式。有癥狀的腦轉移患者在放療過程中，免疫治療要不要停，是一個問題。
王柳春教授：對于初治時就有腦轉移的患者，個人認為應當進行全腦放療。在IMpower133研究后期的隨訪中，發現放療聯合免疫治療對腦轉移患者的生存還是有益處的。
專家簡介
畢楠教授
中國醫學科學院腫瘤醫院放療科
莊洪卿教授
北京大學第三醫院放療科
宋勇春教授
天津醫科大學腫瘤醫院放射治療科、射波刀中心
劉文揚 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院放射治療科
關勇 教授
醫學博士，天津醫科大學腫瘤醫院放療科
楊琳 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院病理科
仲佳 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科
王柳春 教授
天津市腫瘤醫院肺內科
孫蕾娜 教授
天津市腫瘤醫院病理科
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