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2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會以“線上+線下”形式，于4月9日在北京順利開幕。CSCO BC年會是國內乳腺癌領域最具影響力的學術盛會之一。會議期間，廣東省人民醫院廖寧教授分享了HER2陽性乳腺癌的關鍵臨床研究進展。
縱觀HER2陽性乳腺癌發展歷程，共有12項關鍵臨床研究，早期和晚期乳腺癌分別有5項和7項研究。這12項關鍵臨床研究改變了HER2陽性乳腺癌的治療策略。
圖 HER2陽性乳腺癌關鍵性研究
圖 HER2陽性乳腺癌的治療策略
輔助/新輔助治療關鍵臨床研究
曲妥珠單抗輔助治療顯著改善預后
BIRG006研究顯示，化療中加入曲妥珠單抗輔助治療的5年無病生存（DFS）率達到84%；NSABP B-31/NCCTG N9831研究顯示，化療中加入曲妥珠單抗輔助治療的10年DFS率達到73.7%；HERA研究顯示，曲妥珠單抗輔助治療10年DFS率達到69%。此外，BCIRG 005/006、NOAH、Italian Registry、GeparQuattro、FinHer研究顯示，HER2陽性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗輔助治療后，可達到與HER2陰性患者類似的總生存期（OS）。
新輔助治療后未病理完全緩解（non-pCR）患者高復發風險
Techno、GeparQuinto GBG-44、NeoALTTO、NSABP-41、NeoSphere研究顯示，新輔助治療后，病理完全緩解（pCR）和non-pCR患者的3年DFS率分別為88% vs 73%；pCR和non-pCR患者的3年DFS率分別為90% vs 83%；pCR和non-pCR患者的3年無事件生存（EFS）率分別為86% vs 72%；pCR和non-pCR患者的5年無復發間隔（RFI）率分別為90% vs 81%；pCR和non-pCR患者的5年無進展生存（PFS）率分別為85% vs 76%。
新輔助化療后non-pCR輔助強化治療
KATHERINE研究探索了曲妥珠單抗+紫杉治療后non-pCR的患者，接受T-DM1輔助治療的療效和安全性。結果顯示，與曲妥珠單抗相比，T-DM1輔助治療可使患者死亡風險下降50%（HR=0.50，P＜0.001），3年無浸潤性腫瘤復發生存（IDFS）率分別為88.3%和77.0%[1]。
輔助治療的優化
APHINITY研究旨在探索曲妥珠單抗+化療±帕妥珠單抗用于HER2陽性可手術乳腺癌輔助治療的療效。6年隨訪結果顯示，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療和安慰劑+曲妥珠單抗+化療的6年IDFS率分別為90.6%和87.8%[2]。
ExteNET研究探討了1年曲妥珠單抗標準治療序貫1年來那替尼（不可逆泛HER抑制劑）的療效。結果顯示，1年來那替尼治療導致了適度但有意義的改善，5年IDFS的絕對獲益為2.5%，來那替尼組和安慰劑組5年IDFS分別為90.2%和87.7%（HR=0.73，P=0.0083）。值得注意的是，HR+亞組的獲益更多，5年IDFS分別為91.2%和86.8%（HR=0.60）。亞組分析顯示，4個或以上淋巴結陽性患者從該方案中獲益最大[3]。
降階梯治療策略（去蒽環）
TRAIN-2研究是首項評估無蒽環化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療的Ⅲ期臨床研究。結果顯示，紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗和蒽環類+帕妥珠單抗+曲妥珠單抗組均獲得較高的pCR率。兩組的3年EFS率無差異[4]。
II期單臂APT研究納入淋巴結陰性、腫物≤3cm的HER2陽性早期乳腺癌患者，接受紫杉醇+曲妥珠單抗治療12周，隨后接受1年曲妥珠單抗治療。結果顯示，7年DFS率為93.3%，7年RFI率為97.5%[5]。
HER2陽性晚期乳腺癌的治療
一線治療的關鍵研究
CLEOPATRA研究是一項III期研究，旨在評估曲妥珠單抗+多西他賽±帕妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效和安全性。8年隨訪結果顯示，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療的OS達到57.1個月，對照組為40.8個月；兩組的8年OS率分別為37%和23%[6]。這項研究奠定了曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗一線治療晚期HER2陽性乳腺癌的地位。
曲妥珠單抗優于TKI
LUX-Breast1、NEfERTI-T、NCIC CTG MA.31三項研究分別顯示，曲妥珠單抗優于阿法替尼；曲妥珠單抗與來那替尼療效相似，但來那替尼毒性增加；曲妥珠單抗優于拉帕替尼。這進一步鞏固了曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗的一線治療地位。
二線治療
徐兵河教授牽頭開展的III期PHOEBE研究旨在評估吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱用于HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的療效。其中期分析結果全文發表于The Lancet Oncology雜志。結果顯示，由盲法獨立中心（BICR）評估的兩組中位PFS分別為12.5個月和6.8個月（HR=0.39，P<0.0001）[7]。
III期EMILIA研究探索了T-DM1對比拉帕替尼+卡培他濱用于晚期二線治療的療效。結果顯示，兩組中位PFS分別為9.6個月和6.4個月（HR=0.65，P＜0.001）[8]。
HR陽性、HER2陽性乳腺癌：內分泌治療+HER2靶向治療
以下五項研究顯示，內分泌治療聯合HER2靶向治療可延長HR陽性、HER2陽性乳腺癌患者的PFS。這類患者并不需要長期接受化療[9]。
表 內分泌治療+HER2靶向治療相關研究進展
HER2陽性腦轉移患者的治療
III期NALA研究，旨在評估來那替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱用于既往接受≥2線HER2靶向治療晚期乳腺癌的療效。研究結果全文發表于JCO雜志，結果顯示，兩組的中位PFS分別為8.8個月和6.6個月（P= 0.0059），兩組OS無顯著差異[10]。
HER2CLIMB研究評估了曲妥珠單抗+卡培他濱±圖卡替尼用于HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。總體上，48%患者基線時有腦轉移，圖卡替尼組和安慰劑組的中位中樞神經系統（CNS）-PFS分別9.9個月和4.2個月（HR=0.32；P<0.0001）。腦轉移患者中兩組的中位OS分別為18.1個月和12.0個月 (HR=0.58，P = 0.005)。在活動性腦轉移患者中，兩組的中位CNS-PFS分別為9.5個月和4.1個月（HR=0.36，P＜0.0001）[11]。
HER2陽性乳腺癌正在進行482項研究
TKIs：Poziatinb，吡咯替尼
ADC：DS8201、SYD985、DHES0815A等
HER3：paritumab
PI3K抑制劑：apelisib
雙特異性抗體
免疫檢查點治療：阿替利珠單抗、帕博利珠單抗
嵌合抗原受體：T細胞/巨噬細胞
CDK4/6抑制劑：palbociclib、abemaclib
19H6-Hu（伊尼妥單抗）
曲妥珠單抗的生物仿制藥
帕妥珠單抗/曲妥珠單抗
疫苗
參考文獻：
[1]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM,2019.
[2]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM.2017
[3]Chan A,et al.Lancet Oncol.2016 Mar.
[4]RAMSHORST M S V, VOORT A V D, WERKHOVEN E V, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl):501-501.
[5]Tolaney，Sara M，et al. NEJM. 2015
[6]Swain SM, et al. Lancet Oncol.2020
[7]Xu B,et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045(20)30702-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub ahead of print. PMID: 33581774.
[8]Verma S et al.NEJM.2012
[9]Werutsky,et al.Transl Cancer Res 2018;April
[10]Saura C,et al.JCO.2020 Sep 20.[11]2020 ASCO.1005-oralTucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with previously treated HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases (HER2CLIMB).
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