泌尿腫瘤領域治療取得較大進展

免疫治療已改變了多個瘤種的治療格局。近年來，免疫治療在泌尿腫瘤領域也取得了較大進展。一起來看下，近期關于尿路上皮癌和晚期腎癌治療領域的重要研究進展。

抗偶聯藥物將成晚期尿路上皮癌三線治療新選擇！^[1]

背景

含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療進展后的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的生存率較低。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表達的細胞粘附分子，Enfortumab vedotin（EV）是一種靶向Nectin-4的抗體藥物偶聯物，是由靶向Nectin-4單克隆抗體和微管破壞劑MMAE組成的抗體偶聯藥物。在單臂試驗中觀察到EV具有較好的抗腫瘤活性。III期EV-301研究旨在進一步驗證其臨床療效。2021 ASCO GU大會上，EV-301結果重磅公布，近日，研究全文發表于《新英格蘭醫學雜志》。

方法

EV-301是一項全球性、開放標簽、III期臨床研究，旨在評估EV用于既往接受過含鉑化療、PD-1/PD-L1治療進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的療效和安全性。入組患者按1:1隨機分配接受EV（1.25mg/kg，第1、8、15天，28天為一周期）或研究者選擇的化療方案。主要終點為總生存期（OS）。

結果

研究納入來自19個國家191個中心的608例患者，EV 組和化療組分別有301例和307例，兩組患者基線特征均衡可比。截止2020年6月15日，中位隨訪時間為11.1個月，與化療組相比，EV可使患者的中位OS明顯延長3.9個月，兩組的中位OS分別為12.88個月和8.97個月（HR=0.7，P=0.001）。在大部分亞組中，均觀察到EV組OS的獲益。

EV組和化療組的中位無進展生存期（PFS）分別為5.55個月和3.71個月（HR=0.62，P<0.001）。與化療組相比，EV組確認的總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也明顯較高，EV組和化療組的ORR分別為40.6%和17.9%（P<0.001）。兩組的DCR分別為71.9%和53.4%（P<0.001）。兩組的治療相關不良事件發生率相當。

圖 OS結果分析

結論

對于含鉑化療和PD-1/PD-L1治療失敗后的晚期尿路上皮癌患者，目前的治療方案有限，單藥化療是臨床實踐的治療選擇。該研究顯示，與化療相比，EV可明顯改善這類患者的OS、PFS、ORR和DCR。EV將成為晚期尿路上皮癌患者三線治療的新選擇！

IMvigor010研究：肌層浸潤性尿路上皮癌輔助免疫治療療效如何？^[2]

背景

2010年以來，多種免疫檢查點抑制劑已獲批用于轉移性尿路上皮癌和非肌層浸潤性膀胱癌。具體來說，除了其他類型的腫瘤，PD-L1單抗阿替利珠單抗已被推薦用于某些類型的局部晚期或轉移性尿路上皮癌：既往含鉑治療、PD-L1腫瘤浸潤免疫細胞≥5%、不適合鉑類治療的患者。

而免疫治療用于肌層浸潤性尿路上皮癌患者輔助治療的療效和安全性未知，該研究旨在評估阿替利珠單抗對比觀察是否會降低根治術后高危肌層浸潤性尿路患者的復發或死亡風險。

方法

IMvigor010是一項在24個國家192個中心開展的多中心、開放標簽、隨機對照III期研究。納入18歲及以上、組織學確認的肌層浸潤性尿路上皮癌患者。允許新輔助化療后 ypT2–4a或ypN+患者或未接受過新輔助化療的pT3–4a或pN+患者入組。未接受術后放療或既往輔助化療患者允許入組。患者按1:1隨機分配接受1200mg阿替利珠單抗（Q3W，至多1年）輔助治療或觀察。主要終點為ITT人群的無病生存期（DFS）。

結果

2015年10月5日至2018年6月30日期間，共納入809例患者，阿替利珠單抗組和觀察組分別有406和403例患者。2019年11月30日數據截止時，中位隨訪時間為21.9個月，阿替利珠單抗組和觀察組的中位DFS分別為19.4個月和16.6個月（HR=0.89，P=0.24，圖2A），兩組的18個月DFS率分別為51%和49%。亞組分析顯示，不論PD-L1表達狀態如何，兩組的中位DFS相當（圖3）。事后探索性分析發現，PD-L1低表達、腫瘤分期較晚、淋巴結陽性是觀察組的DFS結果的重要預后因素。阿替利珠單抗組和觀察組的中位OS均未達到，兩組12個月OS率分別為88%和81%，18個月OS率分別為79%和73%。

最常見的3級或4級不良事件是尿路感染（8%[阿替利珠單抗組] vs 5%[觀察組]）、腎盂腎炎（3% vs 4%）和貧血(2% vs 2%)。阿替利珠單抗組和安慰劑組嚴重不良事件發生率分為31%和18%。

結論

IMvigor010是目前為止最大規模且首次完成的關于肌層浸潤性尿路上皮癌輔助治療的III期研究，研究未達到主要終點。

CheckMate 9ER研究結果全文發表《新英格蘭醫學雜志》^[3]

背景

既往研究顯示，納武利尤單抗和卡博替尼單藥在晚期透明細胞腎癌（aRCC）中顯示出一定的療效和可控的安全性。卡博替尼具有免疫調節特性，納武利尤單抗與卡博替尼具有協同抗腫瘤作用。2020 ESMO大會上，CheckMate9ER研究結果首次公布。近日，該研究全文發表于《新英格蘭醫學雜志》。

方法

CheckMate 9ER 是一項III期研究，旨在評估納武利尤單抗+卡博替尼對比舒尼替尼用于aRCC的療效和安全性。入組患者按1：1隨機分配接受納武利尤單抗（240 mg IV Q2W）+卡博替尼（40 mg PO QD）或舒尼替尼（50mg PO 4周，6周為一周期）治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性，治療至多持續兩年。分層因素包括IMDC風險評分、PD-L1表達狀態等。主要終點為盲法獨立中心（BICR）評估的無進展生存期PFS。次要終點包括BICR評估的OS、客觀緩解率（ORR）和安全性。

結果

2017年9月至2019年5月期間，研究共納入來自18個國家125個中心的651例患者。納武利尤單抗組和舒尼替尼組分別有323和328例患者，在ITT人群中，國際轉移性腎細胞癌聯合數據庫（IMDC）低風險、中等風險、高風險患者分占22.4％、57.8％、19.8％。分層時，25.5%和74.5%患者分別為PD-L1≥1%、PD-L1＜1%，兩治療組基線特征均衡可比。

中位隨訪18.1個月時，研究達到了3個療效終點。納武利尤單抗組和舒尼替尼組的中位PFS分別為16.6個月和8.3個月（HR=0.51，P<0.001，圖1A），兩組的12個PFS率分別為57.6%和36.9%。納武利尤單抗組和舒尼替尼組的中位OS也得到顯著改善，兩組中位OS均未達到（HR=0.60，P=0.001）。

圖 PFS分析和OS分析

各IMDC風險組和PD-L1亞組人群生存獲益情況與總人群保持一致。

圖 PFS亞組分析

納武利尤單抗組和舒尼替尼組的ORR分別為55.7％和 27.1％（P <0.001），其中，兩組中分別有8.0％和4.6％患者達到了完全緩解（CR）。兩組的中位緩解持續時間（DOR）分別為20.2個月和11.5個月。

納武利尤單抗組和舒尼替尼組中3級及以上不良事件發生率分別為75.3%和70.6%。與舒尼替尼相比，納武利尤單抗組健康相關生活質量更高。

結論

納武利尤單抗+卡博替尼用于aRCC患者一線治療時，顯示出更加優異的PFS、OS和ORR。該聯合治療使疾病進展或死亡風險降低49%，死亡風險降低40%，ORR提高29%。研究結果支持納武利尤單抗+卡博替尼作為aRCC患者的一線治療新選擇。

《新英格蘭醫學雜志》 | “可樂組合”用于晚期腎細胞癌，疾病進展風險降低61%^[4]

背景

免疫治療包括雙免疫治療（例如，納武利尤單抗+伊匹木單抗）、聯合激酶抑制劑（例如，帕博利珠單抗或avelumab+阿昔替尼、或卡博替尼+納武利尤單抗）已在轉移性腎細胞癌中顯示出較好的療效。多種方案已被推薦為一線標準療法。

既往研究顯示，侖伐替尼（抗血管生成藥物）和帕博利珠單抗單藥均在腎癌中顯示出一定療效。侖伐替尼+依維莫司對比依維莫司用于腎癌二線治療時，也顯著改善患者PFS。一項Ib/II期研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗也顯示出較好的抗腫瘤活性。CLEAR是一項多中心、開放標簽、隨機對照、III期臨床研究，旨在評估侖伐替尼+帕博利珠單抗或侖伐替尼+依維莫司對比舒尼替尼用于晚期腎細胞癌的療效和安全性。

方法

入組患者按1：1：1隨機分配接受侖伐替尼（20mg，每日兩次）+帕博利珠單抗（200mg IV Q3W）或侖伐替尼（18mg）+依維莫司（5mg，每日兩次）或舒尼替尼（50mg，每日兩次）治療。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的PFS。次要終點包括OS、ORR和安全性。

結果

2016年10月13日至2019年6月24日期間，研究共納入20個國家200個地區的1069例患者。帕博利珠單抗聯合組、依維莫司聯合組、舒尼替尼組分別有355例、257例和357例患者。三組患者基線特征均衡可比。

截至2020年8月28日，中位隨訪26.6個月時，由IRC評估帕博利珠單抗聯合組和舒尼替尼組的中位PFS分別為23.9個月和9.2個月（HR=0.39，P<0.001），依維莫司聯合組和舒尼替尼組的中位PFS分別為14.7個月和9.2個月（HR=0.65，P<0.001）。

圖 PFS分析結果

PFS亞組分析結果均支持兩種聯合治療方案。

圖 PFS亞組分析結果

三組的中位OS均未達到。與舒尼替尼組相比，帕博利珠單抗聯合組的中位OS明顯改善（HR=0.66，P = 0.005）。而與舒尼替尼組相比，依維莫司聯合組的中位OS無明顯差異（HR=1.15，P = 0.30）。

亞組分析顯示，大多數亞組均支持帕博利珠單抗+侖伐替尼聯合治療，包括PD-L1陽性和陰性亞組。

與舒尼替尼組（36%）相比，帕博利珠單抗聯合組（71%，OR=4.35）和依維莫司聯合組（53.5%, OR=2.15）的ORR均明顯提高。聯合治療的安全性與每種藥物已知的安全性一致。

結論

與舒尼替尼相比，侖伐替尼+帕博利珠單抗在晚期腎細胞癌患者中顯示出PFS、OS和ORR的明顯改善；侖伐替尼+依維莫司顯示出PFS和ORR的顯著改善。

參考文獻：

1.Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1125-1135. doi: 10.1056/NEJMoa2035807. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33577729.

2.Bellmunt J, Hussain M, Gschwend JE, et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar 12:S1470-2045(21)00004-8. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00004-8. Epub ahead of print. PMID: 33721560.

3. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al.CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):829-841. doi: 10.1056/NEJMoa2026982. PMID: 33657295.

4. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Feb 13. doi: 10.1056/NEJMoa2035716. Epub ahead of print. PMID: 33616314.

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