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AACR協會成立于1907年，是世界上成立最早、規模最大的致力于全面、創新和高水準癌癥研究的科學組織，很多大型研究結果都會在會議中公布。本屆AACR年會第一周已于4月15日落下帷幕，整場會議如一場癌癥治療領域的“饕餮盛宴”，眾多新型療法紛紛閃亮登場，數據振奮人心，其中靶向、免疫治療仍是主場，一起來看看這些最新進展吧。
靶向治療
01
三代EGFR抑制劑——貝福替尼[1]
表皮生長因子受體（EGFR）是一種廣泛存在于人體表皮細胞和基質細胞的具有酪氨酸激酶活性的膜表面受體。在正常細胞中，EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TKI）受其配體調控，發揮著正常的細胞生長、增殖等功能。當該通路的調控基因出現突變或者擴增時，則可使其介導的下游通路異常激活，從而誘發多種癌癥。
在EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，使用第一代EGFR-TKI后，超過半數會發生T790M突變并耐藥，因此針對克服T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI應運而生。甲磺酸貝福替尼是一種新型的第三代EGFR-TKI，能夠選擇性地抑制EGFR T790M突變，擬用于治療攜帶EGFR敏感性突變或使用EGFR-TKI耐藥后產生T790M突變的NSCLC患者。
本研究為多中心、開放、單臂II期臨床研究，旨在評估研究藥物在既往接受一代或二代EGFR-TKI治療后產生耐藥且EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性。
截至2020年10月18日的數據顯示，研究納入290例患者，甲磺酸貝福替尼膠囊75-100mg治療后，188例患者經獨立評審委員會（IRC）評估確認為PR（部分緩解），客觀緩解率（ORR）為64.8%（95%CI：59.0-70.3） ，疾病控制率 (DCR) 為 95.2%(95% CI: 92.0-97.3)。34例基線有腦轉移的患者中, 18例經IRC評估確認為PR ，顱內客觀緩解率（iORR） 為52.9% (95% CI: 35.1-70.2)，顱內疾病控制率（iDCR）為97.1%。PFS、DoR和OS尚未成熟。
02
四代EGFR抑制劑——BLU-945[2]
BLU-945是一款針對 EGFR 敏感突變（19 外顯子缺失突變或 L858R 突變）、T790M 突變以及 C797S 突變（EGFR + / T790M / C797S）和 EGFR + / T790M 突變的有效且高度選擇性的抑制劑，在皮下和顱內 EGFR 突變的腫瘤模型中具有體內活性。
本次 AACR 公布了 BLU-945 在 EGFR L858R/T790M/C797S 細胞模型試驗和 EGFR ex19del /T790M/C797S 動物模型試驗中顯示出不俗療效，此外 BLU-945 聯合奧希替尼治療 EGFR ex19del /T790M/C797S 動物模型試驗更是療效顯著。期待BLU-945能盡早開展人體臨床試驗，取得更多鼓舞人心的療效。
03
四代ALK抑制劑——NUV-655[3]
目前針對ALK突變的NSCLC，FDA已批準入腦效果好的阿來替尼、賽瑞替尼、布加替尼以及勞拉替尼治療，但是使用這些靶向藥一段時間后可能會出現ALK G1202R突變而耐藥。盡管三代的勞拉替尼對ALK G1202R突變的腫瘤患者有一些療效，但隨后患者也會因ALK復合突變而復發。
NUV-655是一款新型ALK抑制劑，對勞拉替尼耐藥的G1202R突變或復合突變（G1202R/L1196M、G1202R/G1269A、G1202R/L1198F）具有良好的抑制能力。同時，臨床前研究顯示ALK抑制劑NUV-655具有強大的入腦活性，對腦轉移的患者有良好的治療潛力。
04
ROS1抑制劑——NUV-520[4]
ROS1融合陽性的NSCLC患者，使用克唑替尼后有40%的患者會出現G2032R突變，這種突變也會引起勞拉替尼和entrectinib耐藥。
NUV-520是一種針對ROS1靶點的新型、口服、高選擇性，并且具有中樞神經系統病灶活性的酪氨酸激酶抑制劑。不僅可以抑制 ROS1 野生型，同時對出現 ROS1 其他關鍵突變 D2033N、L2026M 和 S1986F 以及 G2032R 療效也是顯著。另外研究顯示 NUV-520 針對中樞神經系統（CNS）的穿透性進行了優化，入腦效果更好。
免疫治療
01
新型雙特異性CAR-T[5]
CAR-T在治療惡性血液學腫瘤方面取得的成果有目共睹，這全都得益于血液腫瘤細胞中的經典靶點——CD19，此靶點只存在于腫瘤細胞中而不存在于正常細胞中。因此，在腫瘤治療中可以依靠此靶點引導CAR-T細胞找到并消滅癌細胞。
目前 ，FDA已經批準了四款用于某些淋巴瘤的CAR-T療法，針對的靶點均為CD19。
但是由于腫瘤細胞上缺乏CAR-T細胞持久性和靶抗原CD19的下調，大約一半的B細胞淋巴瘤患者在開始CAR-T細胞治療后六個月內會復發。一旦復發，患者的治療選擇非常局限，預后差。
此次大會上，公布了一項新的研究成果，引起巨大的轟動——一種新型的雙特異性CAR-T細胞，可以同時靶向兩種腫瘤抗原CD19/CD20。這是利用原始記憶T細胞開發并在患者體內進行測試的第一個雙特異性CAR-T細胞療法，這種方法可能會增加患者中CAR-T細胞的持久性和擴增數量，同時避免由于腫瘤抗原的丟失而導致的復發。
這項試驗入組了5例CD19和CD20腫瘤抗原表達均為陽性的B細胞惡性腫瘤患者，這些患者之前平均接受了4種療法。從每位患者中提取幼稚記憶T細胞，進行工程改造來表達抗CD19/CD20 CAR，進行擴增之后回輸到患者體內。
中位隨訪13個月時，5例患者中有4例（80%）達到完全緩解。
02
溶瘤病毒——G207[5]
溶瘤病毒是一類能夠有效感染并殺滅癌細胞的病毒。本次AACR大會上，一項新型溶瘤病毒療法的Ⅰ期臨床試驗的結果公布，非常振奮人心。
新型溶瘤病毒采用的是改良的1型單純皰疹病毒 （HSV-1，一種唇皰疹的常見病因），它可以感染腫瘤細胞，但不能感染正常細胞，這款溶瘤病毒稱為G207。由于HSV-1自然感染周圍和中樞神經系統的細胞，因此對于腦部腫瘤來說可能非常理想。
這項試驗納入了12例7至18歲的高級神經膠質瘤患者，都是經過標準治療后進展的晚期患者。接受G207病毒注射后，一些患者還接受單次小劑量放療，來增強病毒復制并在整個腫瘤中擴散。結果顯示，在11例患者中觀察到應答，中位總生存期為12.2個月，比進行性兒童高級神經膠質瘤的典型總生存期增加了120％。
對治療前和治療后腫瘤組織的分析顯示，在G207輸注后的三至九個月內，包括CD4+和CD8+T細胞在內的腫瘤浸潤免疫細胞數量增加。在距G207接種部位幾厘米處也觀察到T細胞浸潤。
這些結果表明，這種治療方法可以將免疫細胞很少的“冷”腫瘤轉變為免疫細胞豐富的“熱”腫瘤，這將是有效的兒童免疫治療研發方向。
03
個性化癌癥疫苗——PGV-001[6]
PGV-001是一款專門用于標準治療后的輔助性治療疫苗，有助于清除體內殘存的癌細胞，延長患者的生存期。
在這項研究中，一共有13例患者接受了癌癥疫苗治療，其中6例為頭頸部鱗狀細胞癌、3例為多發性骨髓瘤、2例為NSCLC、1例為乳腺癌、1例為尿路上皮癌。11例患者接受了全部10劑預定劑量，2例患者至少接受了8劑。
結果表明，疫苗的耐受性很好，只有一半的患者出現了輕微的1級不良事件。4例患者出現短暫的注射部位反應，1例患者出現1級發熱。
在平均880天的隨訪中，4例患者沒有疾病跡象，也沒有接受后續治療。其中包括1例IIIA期NSCLC患者，1例HER-2陽性IVA期乳腺癌患者，1例II期尿路上皮癌患者，1例多發性骨髓瘤患者。
初步臨床試驗結果顯示，該疫苗可潛在地用于治療多種類型的腫瘤。
小結
以上為本次AACR大會上一些前沿新藥匯總，醫學的發展讓越來越多的腫瘤患者從治療中獲益。相信在不久的將來，靶向、免疫療法在腫瘤治療領域會發揮更大的作用。
參考文獻：
1.D-0316 in patients with advanced T790M-positive EGFR-mutant non-small cell lung cancer who progressed on prior EGFR-TKI therapy：results from a phase Ⅱ study.
2.BLU-945,a fourth-generation,potent and highly selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor with intracranial activity,demonstrates robust in vivo anti-tumor activity in models of osimertinib-resistant non-small cell lung cancer.
3.NUV-655 is a selective,brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation.
4.1465-NUV-520 is a brain-penetrant and highly selective ROS1 inhibitor with antitumor activity against the G2032R solvent front mutation.
5.https://www.aacr.org/blog/2021/04/12/aacr-annual-meeting-2021-novel-approaches-to-enhance-immunotherapy/.
6. Thomas Urban Marron, et al. An adjuvant personalized neoantigen peptide vaccine for the treatment of malignancies (PGV-001).
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